Neprilisina

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La neprilisina (o CD10), è una glicoproteina facente parte delle metallo-endopeptidasi di membrana, nota anche con le denominazioni endopeptidasi neutra (NEP) ed antigene per la leucemia linfoblastica acuta (CALLA).

Struttura proteica della neprilisina, una metalloproteasi zinco-dipendente coinvolta nel metabolismo e nella regolazione dei peptidi extracellulari come la encefaline e la sostanza P. La sfera grigia rappresenta un atomo di zinco, la struttura verde rappresenta l'inibitore degli enzimi chelanti lo zinco.
Pattern di espressione ad RNA del gene per la neprilisina [1]

Nell'uomo viene codificata dal gene per le metallo-endopeptidasi di membrana posto sul cromosoma 3 a 156.28 - 156.38 Mb [2][3] La neprilisina è un enzima metalloproteasi zinco-dipendente che degrada una serie di piccoli peptidi secreti, in particolare il peptide beta la cui anormale concentrazione nel tessuto neurale è implicata come causa della malattia di Alzheimer; La proteina viene sintetizzata come una proteina di membrana, il dominio extracellulare della neprilisina viene esposto nell'ambiente extracellulare dopo il suo trasporto dal Golgi alla superficie delle cellule. Nei neuroni, la neprilisina viene regolata dalla proteina nicastrina, un componente del complesso gamma secretasi, che esegue un passaggio necessario nella trasformazione del precursore amiloide in beta-amiloide [4]; La neprilisina in quanto proteasi associata alla membrana cellulare assume un ruolo nella degradazione del beta-amiloide, tale degradazione avviene attraverso molteplici vie metaboliche.

Regolazione beta amiloide[modifica | modifica wikitesto]

Mutazioni nel gene codificante la neprilisina vengono associate alle forme a trasmissione familiare della malattia di Alzheimer [5], topi knockout (neprilisina-deficienti) manifestano sintomi clinici Alzheimer-simili e deposizione di beta-amiloide nel cervello [6], la neprilisina fissa il tasso di degradazione del beta-amiloide [7], composti come la somatostatina (un ormone peptidico) aumentano il livello di attività dell'enzima [8]. L'eventuale riduzione nella produzione della somatostatina a livello cerebrale delle persone anziane, può deprimere l'attività della neprilisina e promuovere così l'aggregazione del beta amiloide in eccesso [9]. Il decremento dell'attività della neprilisina all'aumentare dell'età può essere riconducibile anche al danno ossidativo, noto per essere un fattore causale nella malattia di Alzheimer [10].

Interazioni[modifica | modifica wikitesto]

Immunoistochimica della normale espressione di neprilisina nel rene.

Degradazione peptidica[modifica | modifica wikitesto]

La neprilisina, oltre alla degradazione del beta-amiloide a livello cerebrale, viene altamente espressa nei tessuti renali e polmonari. Sono stati sviluppati diversi inibitori con l'obiettivo di ottenere analgesici e anti-ipertensivi che agiscono bloccando l'attività di contrasto della neprilisina verso i peptidi di segnalazione quali: encefaline, la sostanza P, l'endotelina, ed il peptide natriuretico atriale [11][12].

Associazione con il cancro[modifica | modifica wikitesto]

Sono state osservate diverse associazioni fra l'espressione di neprilisina e vari tipi di cancro, tuttavia, il rapporto tra l'espressione di tale proteina e la cancerogenesi non è chiara. Il gene della neprilisina viene spesso definito come CD10 o CALLA. In alcuni tipi di cancro, come il carcinoma metastatico e alcuni melanomi avanzati, la neprilisina risulta sovraespressa [13]; In altri tipi di tumore invece, come nei tumori polmonari, l'espressione della neprilisina risulta inibita [14], l'espressione di neprilisina si riscontrata anche nelle cellule tumorali in corso di leucemia linfoblastica acuta; È infatti uno dei pochi antigeni CD, insieme a CD38, in cui la parte extracellulare della proteina possiede azione catalitica.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Wiltshire T, Batalov S, et al (2004). "A gene atlas of the mouse and human protein-encoding transcriptomes". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (16): 6062–7. doi:10.1073/pnas.0400782101. PMID 15075390
  2. ^ Sequenza e posizione
  3. ^ MME membrane metallo-endopeptidase in Homo sapiens
  4. ^ R. Pardossi-Piquard, Dunys J., Yu G., St George-Hyslop P., Alves da Costa C. and Checler F., Neprilysin activity and expression are controlled by nicastrin in Journal of Neurochemistry, vol. 97, nº 4, maggio 2006, pp. 1052–6, DOI:10.1111/j.1471-4159.2006.03822.x, PMID 16606360.
  5. ^ S Helisalmi, M. Hiltunen, S. Vepsäläinen, S. Iivonen, A. Mannermaa, M. Lehtovirta, A. M. Koivisto, I. Alafuzoff and H. Soininen, Polymorphisms in neprilysin gene affect the risk of Alzheimer's disease in Finnish patients in Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry, vol. 75, nº 12, 2004, pp. 1746–8, DOI:10.1136/jnnp.2004.036574, PMC 1738829, PMID 15548496. URL consultato l'11 marzo 2007.
  6. ^ Rime Madan, Raphael Poirier, David P. Wolfer, Hans Welzl, Peter Groscurth, Hans-Peter Lipp, Bao Lu, Mohammed El Mouedden, Marc Mercken, Roger M. Nitsch and M. Hasan Mohajeri, Lack of neprilysin suffices to generate murine amyloid-like deposits in the brain and behavioral deficit in vivo in Journal of Neuroscience Research, vol. 84, nº 8, dicembre 2006, pp. 1871–8, DOI:10.1002/jnr.21074, PMID 16998901.
  7. ^ Nobuhisa Iwata, Satoshi Tsubuki, Yoshie Takaki, Kaori Watanabe, Misaki Sekiguchi, Emi Hosoki, Maho Kawashima-Morishima, Hahn-Jun Lee, Emi Hama, Yoko Sekine-Aizawa and Takaomi C. Saido, Identification of the major Abeta1-42-degrading catabolic pathway in brain parenchyma: suppression leads to biochemical and pathological deposition in Nature Medicine, vol. 6, nº 2, febbraio 2000, pp. 143–50, DOI:10.1038/72237, PMID 10655101.
  8. ^ Nobuhisa Iwata, Makoto Higuchi and Takaomi C. Saido, Metabolism of amyloid-beta peptide and Alzheimer's disease in Pharmacology & Therapeutics, vol. 108, nº 2, novembre 2005, pp. 129–48, DOI:10.1016/j.pharmthera.2005.03.010, PMID 16112736.
  9. ^ Emi Hama, Takaomi C. Saido, Etiology of sporadic Alzheimer's disease: somatostatin, neprilysin, and amyloid beta peptide in Medical Hypotheses, vol. 65, nº 3, 2005, pp. 498–500, DOI:10.1016/j.mehy.2005.02.045, PMID 15921860.
  10. ^ Deng-Shun Wang, Nobuhisa Iwata, Emi Hama, Takaomi C. Saido and Dennis W. Dickson, Oxidized neprilysin in aging and Alzheimer's disease brains in Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 310, nº 1, ottobre 2003, pp. 236–41, DOI:10.1016/j.bbrc.2003.09.003, PMID 14511676.
  11. ^ Stefan Sahli, Bernhard Stump, Tobias Welti, W. Bernd Schweizer, François Diederich, Denise Blum-Kaelin, Johannes D. Aebi and Hans-Joachim Böhm, A New Class of Inhibitors for the Metalloprotease Neprilysin Based on a Central Imidazole Scaffold in Helvetica Chimica Acta, vol. 88, nº 4, aprile 2005, pp. 707–730, DOI:10.1002/hlca.200590050.
  12. ^ C. Oefner, B. P. Roques, M.-C. Fournie-Zaluski and G. E. Dale, Structural analysis of neprilysin with various specific and potent inhibitors in Acta Crystallographica Section D Biological Crystallography, 60, prt 2, Pt 2, febbraio 2004, pp. 392–396, DOI:10.1107/S0907444903027410, PMID 14747736.
  13. ^ Elsa F. Velasquez, Molly Yancovitz, Anna Pavlick, Russell Berman, Richard Shapiro, Dusan Bogunovic, David O'Neill, Yi-Lo Yu, Joanna Spira, Paul J Christos, Xi Kathy Zhou, Madhu Mazumdar4, David M Nanus, Leonard Liebes, Nina Bhardwaj, David Polsky and Iman Osman, Clinical relevance of Neutral Endopeptidase (NEP/CD10) in melanoma in Journal of Translational Medicine, vol. 5, nº 2, gennaio 2007, p. 2, DOI:10.1186/1479-5876-5-2, PMC 1770905, PMID 17207277.
  14. ^ Andrea J. Cohen, Paul A. Bunn, Wilbur Franklin, Catherine Magill-Solc, Christa Hartmann, Barbara Heifrich, Laura Gilman, Joy Folkvord, Karen Helm, and York E. Miller, Neutral endopeptidase: variable expression in human lung, inactivation in lung cancer, and modulation of peptide-induced calcium flux in Cancer Research, vol. 56, nº 4, 15 febbraio 1996, pp. 831–9, PMID 8631021. URL consultato l'11 marzo 2006.

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • (EN) Matsas, R., Fulcher, I.S., Kenny, A.J. and Turner, A.J. Substance P and [Leu]enkephalin are hydrolyzed by an enzyme in pig caudate synaptic membranes that is identical with the endopeptidase of kidney microvilli. Proc. Natl Acad. Sci. USA 80 (1983) 3111–3115. Entrez PubMed 6190172
  • (EN) Malfroy, B., Schofield, P.R., Kuang, W.-J., Seeburg, P.H., Mason, A.J. Henzel, W.J. Molecular cloning and amino acid sequence of rat enkephalinase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 144 (1987) 59–66. Entrez PubMed 3555489
  • (EN) Letarte, M., Vera, S., Tran, R., Addis, J.B.L., Onizuka, R.J., Quackenbush, E J., Jongneel, C.V. and McInnes, R.R. Common acute lymphocytic leukemia antigen is identical to neutral endopeptidase. J. Exp. Med. 168 (1988) 1247–1253. Entrez PubMed 2971756
  • (EN) Erdös, E.G. and Skidgel, R.A. Neutral endopeptidase 24.11 (enkephalinase) and related regulators of peptide hormones. FASEB J. 3 (1989) 145–151. Entrez PubMed 2521610

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]

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