Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis

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Mycobacterium paratuberculosis
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Classificazione scientifica
Dominio Prokaryota
Regno Bacteria
Phylum Actinobacteria
Ordine Actinomycetales
Sottordine Corynebacterineae
Famiglia Mycobacteriacee
Genere Mycobacterium
Specie M. paratuberculosis
Nomenclatura binomiale
Mycobacterium paratuberculosis
Nomi comuni

MAP

Il Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (MAP) è un batterio patogeno obbligato del genere Mycobacterium.[1] Viene spesso abbreviato come M. paratuberculosis or M. avium ssp. paratuberculosis. È l'agente causativo della paratubercolosi, che infetta i ruminanti come i bovini, e potrebbe essere un agente causativo della malattia di Crohn umana. Il ceppo batterico è ATCC 19698 (equivalente a CIP 103963 o DSM 44133).[2]

Genoma[modifica | modifica sorgente]

Il genoma del ceppo batterico K-10 del MAP è stato sequenziato nel 2005 e consiste di un singolo cromosoma di forma circolare di 4.829.781 coppie di base, e codifica 4.350 ORFs, 45 tRNAs, e un operone rRNA.[3]

Fisiopatologia[modifica | modifica sorgente]

Il MAP causa la paratubercolosi nei bovini e in altri ruminanti, ed è da tempo sospettato di essere un agente causativo della malattia di Crohn negli umani;[4] questo collegamento è considerato controverso.[5]

Studi recenti hanno mostrato come il MAP presente nel latte potrebbe sopravvivere alla pastorizzazione[6][7], il che ha sollevato preoccupazioni per la salute umana vista la diffusione notevole del MAP nei moderni allevamenti. La sopravvivenza del MAP durante la pastorizzazione è dipendente dal valore D72C-dei ceppi presenti e la loro concentrazione nel latte.. Resiste al calore ed è capace di introdursi nei leucociti, il che può contribuire alla sua persistenza nel latte. Ci sono state anche segnalazioni della sua capacità di sopravvivere alla clorazione delle riserve d'acqua municipali.

Il MAP è un organismo che cresce lentamente ed è difficile da coltivare. Le culture batteriche erano considerate lo standard per la rilevazione del MAP. La rilevazione ha dei limiti per quanto riguarda le biopsie, il cibo e l'acqua.

Non è suscettibile alle droghe anti tubercolosi (che generalmente possono uccidere il Mycobacterium tubercolosis). Il MAP è suscettibile agli antibiotici utilizzati per le malattie da Mycobacterium avium, come la rifabutina e la claritromicina, ma la capacità di questi antibiotici di rimuovere il MAP in vivo non è stata stabilita con certezza.

Ruolo nella patogenesi della malattia di Crohn[modifica | modifica sorgente]

Il MAP è riconosciuto come un patogeno micobatterico multi-ospite con un'abilità specifica e provata di iniziare e mantenere infezione sistemica e infiammazione cronica dell'intestino in un raggio di tipi istopatologici in molte specie animali, inclusi i primati.[8][9]

Il MAP è stato trovato in numeri maggiori nell'intestino di malati di Crohn[10] rispetto a pazienti con rettocolite ulcerosa e controlli sani.

Un significativo aumento di IgG anti-L5P (anticorpi specifici contro il MAP) si è riscontrato in siero di bambini e adulti con malattia di Crohn, ma non in pazienti con altre malattie infiammatorie croniche intestinali.[11]

Alcuni tra i farmaci anti-TNF più utilizzati per la malattia di Crohn, come l'infliximab, hanno avuto successo nel diminuire la carica batterica del MAP in siero.[12]. L'infliximab potrebbe migliorare la funzionalità dei macrofagi, aumentando quindi la capacità da parte del sistema immunitario di rimuovere il MAP, oppure potrebbe migliorare l'integrità della mucosa riducendo il rischio di infezione.

Altri farmaci tipicamente utilizzati, come l'azatioprina e la mercaptopurina ne hanno inibito la crescita in vitro.[13]

Sull'assunzione che il MAP possa essere un agente causativo nella malattia di Crohn, Giaconda, una compagnia biotecnologica australiana voleva commercializzare una combinazione di rifabutina, claritromicina e clofazimina per una terapia combinata, chiamata Myoconda, per la malattia di Crohn. A partire da aprile 2007, Giaconda aveva ricevuto il permesso della FDA statunitense per un trial clinico di fase 2/3.[14]. La licenza per Myoconda è stata acquisita da RedHill Biopharma nel 2010[15]. A settembre 2010 Redhill Biopharma ha annunciato di aver cominciato un trial clinico di fase 3 negli Stati Uniti e in Israele. Un secondo trial di fase 3 è stato annunciato per l'Europa a metà 2014.[16]

Nel 2007 è stato condotto il più grande trial clinico su vasta scala per verificare l'efficacia della terapia antibiotica anti-MAP. Le conclusioni tratte dagli autori sono state negative: nonostante i risultati promettenti delle prime settimane, non c'è stato alcun beneficio sostenuto.[17]

Le conclusioni di questo studio sono state molto discusse. Le principali contestazioni sono:

  • i soggetti non sono stati testati per rilevare la presenza del MAP, ne è stata considerata la possibilità di una reinfezione durante la terapia.[18]
  • il gruppo di controllo non è stato messo a placebo, ma a terapia combinata con mesalazina e mercaptopurina. Più tardi si è scoperto come la mercaptopurina fosse efficace contro il MAP in vitro.[19][20]
  • la quantità di antibiotici somministrata è stata insufficiente. Questo potrebbe aver provocato resistenza. In particolare la clofazimina è stata somministrata in una forma solo parzialmente biodisponibile, che potrebbe averne ridotto o annullato l'efficacia sul lungo termine.[21][22]
  • le terapie convenzionali non danno una cura e hanno notevoli effetti collaterali. Gli studi iniziali sull'infliximab hanno inizialmente mostrato una remissione del 60% con solo il 20% dei pazienti in remissione sostenuta a un anno. Per contro, i pazienti che hanno ricevuto la terapia antibiotica hanno mostrato una remissione del 42% a un anno. Non è stato considerato consistente decantare le lodi di una terapia, che migliora i sintomi ma non offre una cura e ignorare i benefici della terapia antibiotica perché non cura la malattia, nonostante sia più sicura e abbia meno effetti collaterali.[23]

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Ryan KJ; Ray CG (editors), Sherris Medical Microbiology, 4th, McGraw Hill, 2004, ISBN 0-8385-8529-9.
  2. ^ Thorel M, Krichevsky M, Lévy-Frébault V, Numerical taxonomy of mycobactin-dependent mycobacteria, amended description of Mycobacterium avium, and description of Mycobacterium avium subsp. avium subsp. nov., Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis subsp. nov., and Mycobacterium avium subsp. silvaticum subsp. nov in Int J Syst Bacteriol, vol. 40, nº 3, 1990, pp. 254–60, DOI:10.1099/00207713-40-3-254, PMID 2397193.
  3. ^ Li L, Bannantine J, Zhang Q, Amonsin A, May B, Alt D, Banerji N, Kanjilal S, Kapur V, The complete genome sequence of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis in Proc Natl Acad Sci USA, vol. 102, nº 35, 2005, pp. 12344–9, DOI:10.1073/pnas.0505662102, PMC 1194940, PMID 16116077.
  4. ^ Hermon-Taylor, J, Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis, Crohn's disease and the Doomsday scenario in Gut Pathogens, vol. 1, nº 15, 2009, pp. 15, DOI:10.1186/1757-4749-1-15, PMC 2718892, PMID 19602288.
  5. ^ Freeman H, Noble M, Lack of evidence for Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis in Crohn's disease regulation of immunity in Inflammatory Bowel Diseases, vol. 11, nº 8, 2005, pp. 782–3, DOI:10.1097/01.MIB.0000179317.27132.24, PMID 16043998.
  6. ^ Chiodini, RJ, Hermon-Taylor, J, The Thermal Resistance of Mycobacterium Paratuberculosis in Raw Milk under Conditions Stimulating Pasteurization in J. Vet. Diagn. Invest., 1993, DOI:10.1177/104063879300500424, PMID 8286469.
  7. ^ Hammer P, Kiesner C, Walte HG, Short communication: Effect of homogenization on heat inactivation of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis in milk in Journal of Dairy Science, 2014, DOI:10.3168/jds.2013-7361, PMID 24485679.
  8. ^ Johne's Information Center.
  9. ^ Singh SV, Singh AV, Singh PK, Kumar A, Singh B., Molecular identification and characterization of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis in free living non-human primate (Rhesus macaques) from North India. in Comparative Immunology, Microbiology and Infectious Diseases, 2011, DOI:10.1016/j.cimid.2010.12.004, PMID 21255839.
  10. ^ Sanderson JD, Moss MT, Tizard ML, Hermon-Taylor J, Mycobacterium paratuberculosis DNA in Crohn's disease tissue in Gut, vol. 33, nº 7, 1992, pp. 890–6, DOI:10.1136/gut.33.7.890, PMC 1379400, PMID 1644328.
  11. ^ Verdier J, Deroche L, Allez M, Loy C, Biet F, Bodier CC, Bay S, Ganneau C, Matysiak-Budnik T, Reyrat JM, Heyman M, Cerf-Bensussan N, Ruemmele FM, Ménard S., Specific IgG response against Mycobacterium avium paratuberculosis in children and adults with Crohn's disease. in PLoS One, 2013, DOI:10.1371/journal.pone.0062780, PMID 23658774.
  12. ^ G Rosenfeld, H Ko, H Bach, E Raizma, R Enns, B Bressler, ANTI-TNF ALPHA ANTIBODIES DECREASE THE PRESENCE OF MYCOBACTERIUM AVIUM SPP PARATUBERCULOSIS SPECIFIC ANTIBODIES IN THE SERUM OF PATIENTS WITH CROHN'S DISEASE in Pulsus, 2010.
  13. ^ Sung Jae Shin, Collins, Michael T., Thiopurine Drugs Azathioprine and 6-Mercaptopurine Inhibit Mycobacterium paratuberculosis Growth In Vitro in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, DOI:10.1128/AAC.00678-07.
  14. ^ FDA approves Myoconda® IND for MAP in Crohn’s Disease.
  15. ^ Giaconda's Picoconda Licensed by Redhill.
  16. ^ RHB-104 (Crohn’s).
  17. ^ Selby W, Pavli P, Crotty B, Florin T, Radford-Smith G, Gibson P, Mitchell B, Connell W, Read R, Merrett M, Ee H, Hetzel D, Two-year combination antibiotic therapy with clarithromycin, rifabutin, and clofazimine for Crohn's disease. in Gastroenterology, 2007, DOI:10.1053/j.gastro.2007.03.031, PMID 17570206.
  18. ^ J. Todd Kuenstner, The Australian Antibiotic Trial in Crohn’s Disease: Alternative Conclusions From the Same Study in Gastroenterology, 2007, DOI:10.1053/j.gastro.2007.09.012, PMID 17983824.
  19. ^ Chamberlin,W, Importance of the Australian Crohn’s Disease Antibiotic Study in Gastroenterology, 2007, DOI:10.1053/j.gastro.2007.09.013, PMID 17983827.
  20. ^ Sung Jae Shin, Collins, Michael T., Thiopurine Drugs Azathioprine and 6-Mercaptopurine Inhibit Mycobacterium paratuberculosis Growth In Vitro in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, DOI:10.1128/AAC.00678-07.
  21. ^ Judith E. Lipton, David P. Barash, Flawed Australian CD Study Does Not End MAP Controversy in Gastroenterology, 2007, DOI:10.1053/j.gastro.2007.09.015, PMID 17983825.
  22. ^ Laura Gitlin, James Biesecker, Australian Crohn’s Antibiotic Study Opens New Horizons in Gastroenterology, 2014, DOI:10.1053/j.gastro.2007.09.014.
  23. ^ Chamberlin, W., Importance of the Australian Crohn’s Disease Antibiotic Study in Gastroenterology, 2007, DOI:10.1053/j.gastro.2007.09.013, PMID 17983827.

Voci correlate[modifica | modifica sorgente]