Megacariocita

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Megacariocita.

Il megacariocita è una cellula del midollo osseo responsabile della produzione delle piastrine ematiche necessarie per la coagulazione del sangue. I megacariociti normalmente ammontano da 1 a 10.000 cellule nel midollo osseo ma possono aumentare in numero di circa 10 volte in certe malattie.[1] In generale, i megacariociti sono dalle 10 alle 15 volte più grandi di un normale globulo rosso, mediamente 50-100 µm di diametro. Durante la sua maturazione, il megacariocita cresce in grandezza e replica il suo DNA senza citochinesi. Come risultato, i nuclei dei megacariociti possono diventare molto grossi e lobulati, per questo, guardandoli con un microscopio ottico, può sembrare che ci siano molti nuclei. In alcuni casi, i nuclei possono essere poliploidi fino a 64N, ossia avere 32 copie del normale contenuto di DNA di una cellula umana.

Indice

Sviluppo dei megacariociti[modifica]

Blood cell lineage

I megacariociti derivano dalle cellule staminali ematopoietiche, cellule precursori nel midollo osseo. Queste cellule staminali pluripotenti si dispongono nel midollo vicino ai sinusoidi e sono capaci di produrre tutti i tipi di cellule sanguigne a seconda del segnale che ricevono. Il primo segnale per la produzione dei megacariociti è la trombopoietina o TPO. La TPO è necessaria per indurre la differenziazione da cellula progenitore nel midollo osseo a megacariocita. Altri segnali molecolari per la differenziazione dei megacariociti includono GM-CSF, IL-3, IL-6, IL-11, ed eritropoietina.[2] Lo sviluppo dei megacariociti attraversa i seguenti passaggi:

CFU-Me (cellula staminale emopoietica pluripotente o emocitoblasto) -> megacarioblasto -> promegacariocita -> megacariocita.

Le cellule infine raggiungono lo stato di megacarioblasto e perdono la loro capacità di dividersi. Tuttavia, sono ancora in grado di replicare il loro DNA e continuano lo sviluppo.[2]. Il citoplasma continua ad espandersi ed il contenuto di DNA può aumentare fino a 64N.

Rilascio delle piastrine[modifica]

Appena la cellula completa la differenziazione e diventa un megacariocita maturo, inizia il processo di produzione delle piastrine. La Trombopoietina induce il megacariocita a formare piccole pro-piastrine. Le piastrine sono nella membrana interna dentro il citoplasma dei megacariociti. Sono stati proposti due meccanismi per il rilascio delle piastrine. Nel primo scenario, il processo di formazione delle pro-piastrine fa esplodere la membrana con rilascio delle piastrine.[3] Nel secondo caso, le cellule formano una catena di piastrine nei vasi sanguigni. La catena viene formata tramite pseudopodi capaci di emettere continuamente piastrine nella circolazione. In entrambi i casi, ognuno di questi processi porterebbe alla formazione di 2000-5000 nuove piastrine. Complessivamente, 2/3 di queste piastrine prodotte rimangono nella circolazione mentre 1/3 vengono utilizzate dalla milza.

Effetti della citochinesi[modifica]

Le Citochine sono segnali usati dal sistema immunitario per la comunicazione intercellulare. Ci sono molte citochine che interessano i megacariociti. Certe citochine come le IL-3, IL-6, IL-11, LIF, eritropoietina, e trombopoietina stimolano la maturazione delle cellule progenitrici dei megacariociti.[4] Altri segnali come PF4, CXCL5, CXCL7, e CCL5 inibiscono la formazione di piastrine.[5]

Trombopoietina[modifica]

Trombopoietina (TPO) è la 353ª proteina situata nel cromosoma 3p27. TPO è sintetizzata principalmente nel fegato[6] ma può essere prodotta da reni, testicoli, cervello, e nelle cellule stromali del midollo osseo. Ha una grossa omologia con l'eritropoietina. È richiesta ma non obbligatoria per la formazione di piastrine. Topi senza TPO o senza i suoi recettori (Mpl) hanno una riduzione del 90% del numero di piastrine nella circolazione, sebbene le piastrine siano normali in morfologia e funzionalità.[7]

Malattie dovute ai megacariociti[modifica]

I megacariociti sono direttamente responsabili nella produzione di piastrine che sono richieste nella formazione di trombosi, o coaguli di sangue. Ci sono molte malattie attribuibili direttamente all'anormale funzionalità dei megacariociti o delle piastrine.[8]

Trombocitemia essenziale[modifica]

La Trombocitemia essenziale (ET) è un disordine caratterizzato da un numero estremamente alto di piatrine nella circolazione. La malattia colpisce 1-2 persone ogni 100,000. Le direttive del WHO (World healt organization) per la diagnosi della malattia richiedono > 600,000 piastrine/μL di sangue (normalmente 150,000-400,000) e la biopsia del midollo osseo. Le conseguenze di avere un così alto numero di piastrine includono trombosi e coaguli in tutto il corpo. I trombi si formano più frequentemente nelle arterie che nelle vene. Ironicamente, avendo un numero superiore di 1,000,000 piastrine/μL si può andare incontro ad eventi emorragici.[9] Recenti studi hanno suggerito che la maggior parte dei casi di ET sono dovuti ad una mutazione della proteina JAK2, una componente del ciclo JAK-STAT.[10] Studi hanno suggerito che questa mutazione rende i megacariociti ipersensibili alla trombopoietina e causa una proliferazione di cloni di megacariociti. Questo è un rischio perché la malattia si potrebbe così trasformare in leucemia. Il primo trattamento consiste nella somministrazione di idrossiurea per abbassare il numero di piastrine.

Trombocitopenia amegacariocitica congenita[modifica]

La Trombocitopenia amegacariocitica congenita (CAMT) è una malattia ereditaria rara. La prima manifestazione è la Trombocitopenia e la megacariocitopenia, o basso numero di piastrine e megacariociti. Si ha un'assenza di megacariociti nel midollo osseo senza un'associata anormalia fisica.[11] La causa di questo disordine sembra essere una mutazione nel gene per il recettore TPO, c-mpl, nonostante alti livelli di siero TPO.[12][13] In più, ci possono essere anomalie al sistema nervoso centrale compreso il cervello e il cervelletto che può causare i sintomi.[12] Il primo trattamento per la CAMT è il trapianto midollo osseo.

Note[modifica]

  1. ^ Branehog I, Ridell B, Swolin B, Weinfeld A (1975). Megakaryocyte quantifications in relation to thrombokinetics in primary thrombocythaemia and allied diseases. Scand. J. Haematol. 15: 321-332.
  2. ^ a b Deutsch VR, Torner A (2006 September). Megakaryocyte development and platelet production. Brit. J. Haem. 134 (5): 453-466. DOI:10.1111/j.1365-2141.2006.06215.x.
  3. ^ Choi ES, Nichol JL, Hokom MM, et al (1995). Platelets generated in vitro from proplatelet-displaying human megakaryocytes are functional. Blood 85 (2): 402-13.
  4. ^ Gordon MS, Hoffman R (1992). Growth factors affecting human thrombocytopoiesis: potential agents for the treatment of thrombocytopenia. Blood. 80: 302-307.
  5. ^ Pang L, Weiss MJ, Poncz M (2005). Megakaryocyte biology and related disorders. J. Clin. Invest. 115: 3332-3338. DOI:10.1172/JCI26720.
  6. ^ Jelkmann W (2001). The role of the liver in the production of thrombopoietin compared with erythropoietin. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 13: 791-801.
  7. ^ Murone M, Carpenter DA, de Sauvage FJ (1998). Hematopoietic deficiencies in c-mpl and TPO knockout mice. Stem Cells. 16: 1-6.
  8. ^ Nurden AT (2005). Qualitative disorders of platelets and megakaryocytes. J. Thromb. and Haem. 3 (8): 1773–1782. DOI:10.1111/j.1538-7836.2005.01428.x.
  9. ^ Michiels JJ, Berneman ZN, Schroyens W, Van Vliet HH (2004). Pathophysiology and treatment of platelet-mediated microvascular disturbances, major thrombosis and bleeding complications in essential thrombocythaemia and polycythaemia vera. Platelets 15: 67–84.
  10. ^ Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, Teo SS, et al (28 aprile 2005). A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med 352 (17): 1779-90.
  11. ^ Freedman MH, Estrov Z (1990). Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia: an intrinsic hematopoietic stem cell defect. Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 12: 225-230.
  12. ^ a b Ihara K, Ishii E, Eguchi M, Takada H, Suminoe A, Good RA, Hara T (1999). Identification of mutations in the c-mpl gene in congenital amegakaryocytic thrombocytopenia.. Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 3133–6.
  13. ^ Ballmaier M, Germeshausen M, Schulze H, Cherkaoui K, Lang S, Gaudig A, Krukemeier S, Eilers M, Strauss G, Welte K (2001). C-mpl mutations are the cause of congenital amegakaryocytic thrombocytopenia. Blood. 97: 139–46.

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