Malattia da accumulo lisosomiale

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Malattia da accumulo lisosomiale
Malattia rara
Codici di classificazione
ICD-10 (EN) E75-E77

Le malattie da accumulo lisosomiale o (LSD) acronimo dall'inglese Lysosomial Storage Disease sono un'eterogenea famiglia di patologie, circa 50, dovute a diversi tipi di difetti genetici, accomunate dalla caratteristica di determinare un accumulo di metaboliti o sostanze nei lisosomi con conseguente perdita di funzionalità cellulare. Le cause di queste patologie sono sempre da ricondurre ad un'anomalia genetica, trasmessa con modalità autosomica recessiva oppure di tipo X-linked recessivo, come la malattia di Fabry e la sindrome di Hunter (MPS II).

Cenni storici[modifica | modifica sorgente]

Una delle prima individuate è stata la malattia di Tay-Sachs nel 1881, nel 1882 seguita dalla malattia di Gaucher. Solo verso la fine degli anni sessanta de Duve e coll., utilizzando tecniche di frazionamento cellulare, studi citologici e analisi biochimiche, identificarono e caratterizzano il lisosoma, riconoscendone la funzione di organello cellulare responsabile della digestione intracellulare e del riciclaggio delle macromolecole. Ciò ha permesso la comprensione delle basi fisiologiche delle malattie da accumulo lisosomiale.

La malattia di Pompe è stata la prima ad essere riconosciuta come una LSD nel 1963 in seguito agli studi di L. Hers, il quale scoprì che essa è dovuta ad un deficit di α-glucosidasi. Lo stesso ricercatore intuì che anche le MPS mucopolisaccaridosi potevano essere dovute a carenze enzimatiche.

Prevenzione[modifica | modifica sorgente]

Eziologia ed epidemiologia[modifica | modifica sorgente]

Di solito queste patologie sono dovute a disfunzioni lisosomiali da carenza di un singolo enzima necessario per il metabolismo di lipidi, glicoproteine (proteine contenenti zucchero) o dei mucopolisaccaridi. L'incidenza di ciascuna patologia, presa singolarmente, è inferiore a 1:100.000; complessivamente, però, questo gruppo di malattie ha un'incidenza di 1:5000 - 1:10.000.

Patogenesi[modifica | modifica sorgente]

Il lisosoma ha un ruolo chiave nel metabolismo delle sostanze endogene, che se accumulate all'interno della cellula sono tossiche. Quando gli enzimi in esso contenuti e confinati sono carenti o assenti il metabolismo dei prodotti di rifiuto del metabolismo cellulare non avviene con efficienza e le sostanze, accumulandosi all'interno della cellula, determinano tossicità fino alla morte cellulare. In altri termini, quando i lisosomi non funzionano normalmente, i prodotti in eccesso destinati alla demolizione enzimatica da parte degli enzimi contenuti nei lisosomi si accumulano nella cellula.

Tutte le malattie lisosomiali hanno origine da un accumulo anomalo di sostanze all'interno dei lisosomi. Esse sono dovute a deficit genetici ereditati dai genitori, deficit che determinano una carenza/assenza enzimatica specifica per ogni singola patologia. Queste patologie hanno un esordio infantile che va da pochi mesi a pochi anni dalla nascita. Molti bambini affetti muoiono dopo pochi anni dalla presentazione della sintomatologia, con sintomi ingravescenti e spesso devastanti. I sintomi delle varie patologie variano tra loro a seconda dello specifico disturbo, e di variabili come l'età di insorgenza; la gravità delle manifestazioni è variabile.

Profilo clinico[modifica | modifica sorgente]

Fra i segni clinici più comuni in questo gruppo di patologie vi sono ritardo dello sviluppo, disturbi del movimento, convulsioni, demenza, sordità e/o cecità. In alcune persone affette si riscontrano inoltre un aumento delle dimensioni del fegato (epatomegalia) e della milza (splenomegalia), problemi polmonari e cardiaci e un anomalo sviluppo delle ossa.

Diagnosi[modifica | modifica sorgente]

La maggior parte dei pazienti sono inizialmente riconosciuti mediante i test enzimatici, che sono il metodo più efficace per arrivare ad una diagnosi definitiva. In alcune famiglie, dove è nota una mutazione causa di malattia, o aree di popolazione isolate può essere eseguita un'analisi della mutazione come screening. Inoltre, dopo la diagnosi si effettuano test biochimici, l'analisi della mutazione di solito si effettua per alcune patologie specifiche.

Classificazione[modifica | modifica sorgente]

La classificazione delle malattie genetiche in generale e delle malattie da accumulo lisosomiale in particolare, sono molto complesse e diversificate a seconda degli approcci descrittivi usati.

Classificazione standard (ICD-10)[modifica | modifica sorgente]

Le malattie da accumulo lisosomiale sono classificate generalmente in base alla natura del materiare patologico accumulato, e possono essere sostanzialmente suddivise così (Sec. ICD-10);

Ancora, la glicogenosi di tipo II (malattia di Pompe) è anche un difetto nel metabolismo lisosomiale,[1] pur essendo, altrimenti nell'ICD-10, classificata come E74.0.

Classificazione in base al difetto proteico[modifica | modifica sorgente]

In alternativa è possibile fare una classificazione in base alla deficit proteici specifico, usando la proteina target della nalattia lisosomiale che causa di accumulo.

Tipi di difetti proteici Esempio di malattia Deficit proteico
Primariamente idrolasi lisosomiali Sfingolipidosi
(p.e.: gangliosidosi,
Malattia di Gaucher,
Malattia di Niemann-Pick)
Varie
Modificazioni post-translazionali di enzimi Deficienza multipla di solfatasi Solfatasi multiple
Proteine di trasporto di membrana Mucolipidosi tipo II e IIIA N-acetilglucosamine-1-fosfate transferasi
Enzima di protezione proteica Galattosialidosi Catepsina A
Proteine solubili non enzimatiche Deficienza GM2-AP variante AB,
Malattia di Niemann-Pick, tipo C2
GM2-AP, NPC2
Proteine transmembrana Deficienza di SAP Proteina attivatore dei Sfingolipidi
Malattia di Niemann-Pick, tipo C1 NPC1
Malatia di Salla Sialina
Ove non altrimenti specificato, il rif. è:[2]

Tavola Sinottica[modifica | modifica sorgente]

'A cura di: T. Gerstner dellUniversità di EidelbergMalattie da accumulo lisosomiale.

Sindromi Enzima/Transportatore Cromosoma/Locus genetico
(Gen)
Prevalenza ICD
-10
OMIM
Mucopolisaccaridosi          
Sindrome di Hurler-Pfaundler o
Malattia di Hurler
(MPS I-H)
α-L-Iduronidasi 4q16.3   E76.0 [3]
Malattia di Scheie (MPS I-S) α-L-Iduronidasi 4q16.3 E76.0 [4]
Sindrome di Hurler-Scheie (MPS I-H/S) α-L-Iduronidasi 4q16.3 E76.0 [5]
Sindrome di Hunter (MPS II) Iduronat-2-Sulfatasi Xq27.3-28 1:136.000 E76.1 [6]
Sindrome di Sanfilippo Tipo A (MPS IIIA) Eparansolfatosulfamidasi (SGSH) 17q25.3 1:114.000 E76.2 [7]
Sindrome di Sanfilippo Tipo B (MPS IIIB) α-N-Acetilglucoseamidasi (NAGLU) 17q21 1:211.000 E76.2 [8]
Sindrome di Sanfilippo Tipo C (MPS IIIC) Acetil-CoA
α-Glucosaminid-N-Acetiltransferasi (HGSNAT)
8p11.1 1:1.407.000 E76.2 [9]
Sindrome di Sanfilippo Tipo D (MPS IIID) N-Acetil-glucosamin-6-sulfatsulfatasi (GNS) 12q14 1:1.056.000 E76.2 [10]
Sindrome di Morquio Tipo A (MPS IVA) N-Acetil-glucosamin-6-sulfatsulfatasi 16q24.3 1:169.000 E76.2 [11]
Sindrome di Morquio Tipo B (MPS IVB) β-Galattosidasi 3p21.3   E76.2 [12]
Sindrome di Morquio Tipo C (MPS IVC)   E76.2 [13]
Sindrome di Maroteaux-Lamy (MPS VI) Arilsulfatasi B 5q11-13 (ARSB) 1:235.000 E76.2 [14]
Sindrome di Sly (MPS VII) β-Glucoronidasi 7q21.1-11 1:2.111.000 E76.2 [15]
Mucolipidosi (ML)     1:325000    
Sialidosi Tipo II (ML Typ I) Neuraminidasi 6p21.3 1:>4.200.000 E77.1 [16]
I-Falciforme (ML Tipo IIα/β) Fosfotransferasi 12q23.3 (GNPTAB) 1:330.000 (inkl. ML III) E77.0 [17]
Pseudo polidistrofia di Hurler (ML Tipo IIIα/β) Fosfotransferasi 12q23.3 (GNPTAB) 1:330.000 (inkl. ML II) E77.0 [18]
Sialolipidasi (ML Tipo IV) Mucolipin-1 19p13.3-p13.2 (MCOLN1)     [19]
Sfingolipidosi          
GM1-Gangliosidosi Tipo I β-Galattosidasi 3p21.3 (GLB1) 1:384.000 (Typ I, II + III) E75.1 [20]
GM1-Gangliosidosi Tipo II β-Galattosidasi 3p21.3 1:384.000 (Typ I, II + III) E75.1 [21]
GM1-Gangliosidosi Tipo III β-Galattosidasi 3p21.3 1:384.000 (Typ I, II + III) E75.1 [22]
Malattia di Tay-Sachs β-Essosaminidasi A 15q23-24 (HEXA) 1:201.000 E75.0 [23]
Malattia di Sandhoff β-Essosaminidasi A & B 5q13 (HEXB) 1:130.000 E75.0 [24]
Sindrome di Tay-Sachs AB Variante (GM2-Attivatore di Mangel) GM2-Attivatore 5q31.3-q33.1   E75.0 [25]
Malattia di Fabry α-Galactosidasi Cromosoma Xq22 (GLA) 1:117.000 E75.0 [26]
Malattia di Gaucher Tipo I Glucocerebrosidasi 1q22 (GBA) 1:57.000 (tutte le Malattie di Gaucher) E75.2 [27]
Malattia di Gaucher Tipo II Glucocerebrosidasi 1q22 (GBA) 1:57.000 (tutte le Malattie di Gaucher) E75.2 [28]
Malattia di Gaucher Tipo III Glucocerebrosidasi 1q22 (GBA) 1:57.000 (tutte le Malattie di Gaucher) E75.2 [29]
Malattia di Gaucher Tipo IIIC Glucocerebrosidasi 1q22 (GBA) 1:57.000 (tutte le Malattie di Gaucher) E75.2 [30]
Malattia di Gaucher perinatale letale Glucocerebrosidasi 1q22 (GBA) 1:57.000 (tutte le Malattie di Gaucher) E75.2 [31]
Leucodistrofia metacromatica (MLD) Arilsulfatasi A 22q13.3 (ARSA) 1:92.000 E75.2 [32]
Deficit di Saposina-B Saposina B 10q22.1 (PSAP)     [33]
Malattia di Krabbe Galattosilceramidasi 14q31 (GALC) 1:201.000 E75.2 [34]
Malattia di Krabbe carenza atipica, di Saposina-A Saposina A 10q22.1 (PSAP) E75.2 [35]
Malattia di Niemann-Pick Tipo A Sfingomielinasi 11p15.4-p15.1 (SMPD1) 1:218.000 (A+B zusammen) E75.2 [36]
Malattia di Niemann-Pick Tipo B Sfingomielinasi 11p15.4-p15.1 (SMPD1) 1:218.000 (A+B zusammen) E75.2 [37]
Malattia di Niemann-Pick Tipo C1 NPC1-Proteina 18q11-q12 (NPC1) 1:211.000 E75.2 [38]
Malattia di Niemann-Pick Tipo C2 NPC2-Proteina 1424.3 (NPC2)   E75.2 [39]
Malattia di Gaucher Deficit di Saposina-C Saposina C 10q22.1 (PSAP)   E75.2 [40]
Malattia di Farber Acido Ceramidasi 8p22-p21.3 (ASAH)   E75.2 [41]
Deficit Multiplo di Sulfatasi o Malattia di Austin Enzima generatore Fgly 3p26 (SUMF1) 1:407.000 E75.2 [42]
Oligosaccaridosi          
α-Mannosidasi α-Mannosidasi 19cen-q12 (MAN2B1) 1:1.056.000 E77.1 [43]
β-Mannosidasi β-Mannosidasi 4q22-q25 (MANBA)   E77.1 [44]
Fucosidosi α-Fucosidasi 1p34 (FUCA1) 1:2.000.000 E77.1 [45]
Aspartilglucosaminuria Aspartilglucosaminidasi 4q32-33 (AGA) 1:2.111.000 E77.1 [46]
Morbo di Schindler Tipo I α-Galattosaminidasi 22q11 (NAGA) 1:528.000 E74.2 [47]
Malattia da accumulo di acido sialico infantile (ISSD)
Sialidosi finnica
Transportatore dell'acido sialico (Sialina) 6q14-15 (SLC17A5) 1:500.000 E77.1 [48]
Malattia da accumulo di acido sialico adulto (Malattia di Salla)
Sialidosi finnica
Transportatore dell'acido sialico (Sialina) 6q14-15 (SLC17A5) 1:500.000 E77.1 [49]
Galattosialidasi (Sindrome di Goldberg) Proteina Protettiva 20q13.1 (GLB2)     [50]
Lipofuscinosi neuronali ceroidee          
Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 1 Palmitoil-Tio-Esterasi 1p32 (CLN1)   E75.4 [51]
Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 2 Tripeptidil-Peptidasi 1 11p15.5 (TPP1)   E75.4 [52]
Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 3 (Morbo di Batten) 16p12.1 (CLN3) E75.4 [53]
Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 4A E75.4 [54]
Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 4B E75.4 [55]
Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 5 13q21.1-q32 (CLN5) E75.4 [56]
Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 6 15q21-q23 (CLN6) E75.4 [57]
Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 7 4q28.1-q28.2 (MFSD8) E75.4 [58]
Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 8 8p23 (CLN8) E75.4 [59]
Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 8 (Epilessia nordica) 8p23 (CLN8) E75.4 [60]
Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 9 E75.4 [61]
Lipofuscinosi Neuronale Ceroidea 10 11p15.5 (CTSD) E75.4 [62]
Altre          
Picnodisostosi Catepsina K 1q21 (CTSK) 1:146.000 Q78.8 [63]
Morbo di Pompe Lisosomiale α-Glucosidasi 17q25.2-3 (GAA) 1:192.000 E74.0 [64]
Cistinosi nefropatica Trasportatore della Cistina 17p13 (CTNS) 1:528.000 E72.0 [65]
Cistinosi dell'adulto, adulto, non nefropatica Trasportatore della Cistina 17p13 (CTNS) 1:528.000 E72.0 [66]
Malattia di Wolman/CESD Acido lisosomiale Lipasi 10q23.2–23.3 (LIPA) 1:700.000 E75.5 [67]

Terapia e prognosi[modifica | modifica sorgente]

Terapie sperimentali[modifica | modifica sorgente]

Avvertenza
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Lo stato dell'arte per il trattamento di queste patologie; prevede oggi alcune opzioni terapeutiche sperimentali, che sono:[68][69][70][71][72][73][74]

Anche se l'efficacia clinica non è stata ancora pienamente dimostrata, per nessuna di queste terapie, è probabile che sviluppi futuri porteranno a un trattamento in grado di modificare l'evoluzione di queste malattie.[68]

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ eMedicine Specialties > Neurology > Pediatric Neurology > Lysosomal Storage Disease Author: Noah S Scheinfeld, MD, JD, FAAD. Coauthor(s): Rowena Emilia Tabamo, MD; Brian Klein, MD. Updated: Sep 25, 2008
  2. ^ Table 7-6 in: Mitchell, Richard Sheppard; Kumar, Vinay; Abbas, Abul K.; Fausto, Nelson, Robbins Basic Pathology, Philadelphia, Saunders, 2007, ISBN 1-4160-2973-7. 8th edition.
  3. ^ OMIM 607014.
  4. ^ OMIM 607016.
  5. ^ OMIM 607015.
  6. ^ OMIM 309900.
  7. ^ OMIM 309900.
  8. ^ OMIM 309920.
  9. ^ OMIM 252930.
  10. ^ OMIM 252940.
  11. ^ OMIM 253000.
  12. ^ OMIM 253010.
  13. ^ OMIM 252300.
  14. ^ OMIM 253200.
  15. ^ OMIM 253220.
  16. ^ OMIM 256550.
  17. ^ OMIM 252500.
  18. ^ OMIM 252600.
  19. ^ OMIM 252650.
  20. ^ OMIM 230500.
  21. ^ OMIM 230600.
  22. ^ OMIM 230650.
  23. ^ OMIM 272800.
  24. ^ OMIM 268800.
  25. ^ OMIM 272750.
  26. ^ OMIM 301500.
  27. ^ OMIM 230800.
  28. ^ OMIM 230900.
  29. ^ OMIM 231000.
  30. ^ OMIM 231005.
  31. ^ OMIM 608013.
  32. ^ OMIM 250100.
  33. ^ OMIM 249900.
  34. ^ OMIM 245200.
  35. ^ OMIM 245200.
  36. ^ OMIM 257200.
  37. ^ OMIM 607616.
  38. ^ OMIM 257220.
  39. ^ OMIM 607625.
  40. ^ OMIM 610539.
  41. ^ OMIM 228000.
  42. ^ OMIM 272200.
  43. ^ OMIM 248500.
  44. ^ OMIM 248510.
  45. ^ OMIM 230000.
  46. ^ OMIM 208400.
  47. ^ OMIM 609241.
  48. ^ OMIM 269920.
  49. ^ OMIM 604369.
  50. ^ OMIM 256540.
  51. ^ OMIM 256730.
  52. ^ OMIM 204500.
  53. ^ OMIM 204200.
  54. ^ OMIM 204300.
  55. ^ OMIM 162350.
  56. ^ OMIM 256731.
  57. ^ OMIM 601780.
  58. ^ OMIM 610951.
  59. ^ OMIM 600143.
  60. ^ OMIM 610003.
  61. ^ OMIM 609055.
  62. ^ OMIM 610127.
  63. ^ OMIM 265800.
  64. ^ OMIM 232300.
  65. ^ OMIM 219800.
  66. ^ OMIM 219750.
  67. ^ OMIM 278000.
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Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

Malattia di Hurler[modifica | modifica sorgente]

Malattia di Scheie[modifica | modifica sorgente]

Sindrome di Hurler-Scheie[modifica | modifica sorgente]

Sindrome di Hunter[modifica | modifica sorgente]

Sindrome di Sanfilippo[modifica | modifica sorgente]

Sindrome di Morquio[modifica | modifica sorgente]

Sindrome di Maroteaux-Lamy[modifica | modifica sorgente]

Sindrome di Sly[modifica | modifica sorgente]

Collegamenti esterni[modifica | modifica sorgente]

Generali[modifica | modifica sorgente]

Specifiche patologie[modifica | modifica sorgente]

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