Klotho (biologia)

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Klotho
Gene
HUGO KL
Locus Chr. 13 q12
Proteina
OMIM 604824
Enzima
EC number 3.2.1.31

Klotho è un enzima che nell'uomo è codificato dal gene KL.[1]

Questo gene codifica per una proteina di membrana di tipo 1, correlata alle beta-glucosidasi. Nei pazienti affetti da malattia renale cronica è stata osservata una riduzione nella produzione dell'enzima: questo potrebbe essere uno dei fattori implicati nei processi degenerativi che si accompagnano alla malattia renale cronica come l'arteriosclerosi, l'osteoporosi e l'atrofia della cute. Inoltre alcune mutazioni di questa proteina sono state associate con l'invecchiamento e con la perdita di tessuto osseo.[2] I topi transgenici che iperesprimono Klotho vivono più a lungo dei topi normali.[3]

Funzione[modifica | modifica sorgente]

Klotho è una proteina transmembrana che, tra le sue varie funzioni, controlla la sensibilità delle cellule all'insulina e sembra coinvolta nell'invecchiamento. È stata scoperta nel 1997 dal gruppo di Kuro-o.[4] Il nome deriva dalla mitologia greca e fa riferimento a Cloto, una delle Moire. La proteina Klotho è una beta-glucosidasi (numero EC 3.2.1.31) in grado di idrolizzare i glucuronidi steroidei. È espressa in particolare a livello dei plessi coroidei dell'encefalo e nel tubulo distale del rene.[5] Alcune sue varianti sono state associate con l'invecchiamento nell'uomo[6] e la proteina Klotho, identificabile come un fattore circolante nel sangue, ha una concentrazione che si si riduce con l'età.[7]

I topi affetti da carenza di Klotho manifestano una sindrome che simula l'invecchiamento umano accelerato e sviluppano una arteriosclerosi rapidamente progressiva; mostrano inoltre un difetto nella vasodilatazione endotelio-dipendente e nell'angiogenesi, suggerendo che la proteina Klotho posa proteggere il sistema cardiovascolare mediante la vasodilatazione indotta dall'ossido nitrico.

Sebbene la maggioranza degli studi si sia concentrata sulla carenza di Klotho, è stato dimostrato che un'iperespressione del gene nel topo può prolungarne la vita fra il 19% e il 31% rispetto ai topi normali.[8] Il meccanismo d'azione di Klotho non è ancora del tutto compreso, ma si sa che modifica l'omeostasi cellulare del calcio, rispettivamente aumentando e riducendo l'espressione e l'attività dei canali cationici TRPV5 e TRPC6.[9] Aumenta inoltre l'espressione sulla membrana cellulare del canale ROMK.[9] I topi con carenza di Klotho producono più vitamina D del normale ed è stato ipotizzato che l'alterazione del metabolismo minerale possa essere una delle cause dell'invecchiamento precoce, poiché la riduzione dei livelli di vitamina D ottenuta modificando l'alimentazione può invertire il processo di invecchiamento precoce e prolungare la vita dei topi portatori della mutazione. Questi risultati suggeriscono che il fenotipo caratterizzato da invecchiamento rapido sia la conseguenza dell'ipervitaminosi D indotta dalla carenza di Klotho.[10][11][5][12] D'altro canto, la somministrazione di 1-25-OH-vitamina D (calcitriolo) nei topi induce l'espressione di klotho a livello renale; ciò fa parte di un circuito di regolazione nel quale klotho blocca la produzione di eccessive quantità di vitamina D attiva agendo sull'1-alfa-idrossilasi renale.[5]

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ (EN) Matsumura Y, Aizawa H, Shiraki-Iida T, Nagai R, Kuro-o M, Nabeshima Y, Identification of the human klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted klotho protein (abstract) in Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 242, nº 3, Gennaio 1998, pp. 626–30, DOI:10.1006/bbrc.1997.8019, PMID 9464267. URL consultato il 30/12/2013.
  2. ^ (EN) Entrez Gene: klotho. URL consultato il 30/12/2013.
  3. ^ (EN) Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Nandi A, Gurnani P, McGuinness OP, Chikuda H, Yamaguchi M, Kawaguchi H, Shimomura I, Takayama Y, Herz J, Kahn CR, Rosenblatt KP, Kuro-o M., Suppression of aging in mice by the hormone Klotho (abstract) in Science, vol. 5742, nº 309, Settembre 2005, pp. 1829-33, PMID 16123266. URL consultato il 30/12/2013.
  4. ^ (EN) Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, Ohyama Y, Kurabayashi M, Kaname T, Kume E, Iwasaki H, Iida A, Shiraki-Iida T, Nishikawa S, Nagai R, Nabeshima YI, Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing (abstract) in Nature, vol. 390, nº 6655, Novembre 1997, pp. 45–51, Bibcode:1997Natur.390...45K, DOI:10.1038/36285, PMID 9363890. URL consultato il 30/12/2013.
  5. ^ a b c (EN) Tsujikawa H, Kurotaki Y, Fujimori T, Fukuda K, Nabeshima Y, Klotho, a gene related to a syndrome resembling human premature aging, functions in a negative regulatory circuit of vitamin D endocrine system (abstract) in Mol. Endocrinol., vol. 17, nº 12, December 2003, pp. 2393–403, DOI:10.1210/me.2003-0048, PMID 14528024. URL consultato il 30/12/2013.
  6. ^ (EN) Arking DE, Krebsova A, Macek M Sr, Macek M Jr, Arking A, Mian IS, Fried L, Hamosh A, Dey S, McIntosh I, Dietz HC, Association of human aging with a functional variant of klotho in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 99, nº 2, Gennaio 2002, pp. 856–61, Bibcode:2002PNAS...99..856A, DOI:10.1073/pnas.022484299, PMC 117395, PMID 11792841. URL consultato il 30/12/2013.
  7. ^ (EN) Xiao NM, Zhang YM, Zheng Q, Gu J, Klotho is a serum factor related to human aging in Chin. Med. J., vol. 117, nº 5, Maggio 2004, pp. 742–7, PMID 15161545. URL consultato il 30/12/2013.
  8. ^ (EN) Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Nandi A, Gurnani P, McGuinness OP, Chikuda H, Yamaguchi M, Kawaguchi H, Shimomura I, Takayama Y, Herz J, Kahn CR, Rosenblatt KP, Kuro-o M, Suppression of aging in mice by the hormone Klotho in Science, vol. 309, nº 5742, Settembre 2005, pp. 1829–33, Bibcode:2005Sci...309.1829K, DOI:10.1126/science.1112766, PMC 2536606, PMID 16123266. URL consultato il 30/12/2013.
  9. ^ a b (EN) Huang CL, Regulation of ion channels by secreted Klotho: mechanisms and implications (abstract) in Kidney int., vol. 77, nº 10, Maggio 2010, pp. 855-60, PMID 20375979. URL consultato il 30/12/2013.
  10. ^ (EN) Kuro-o M., Klotho and aging in Biochim Biophys Acta, vol. 1790, nº 10, Ottobre 2009, pp. 1049-58, PMID 19230844, PMC2743784. URL consultato il 30/12/2013.
  11. ^ (EN) Medici D, Razzaque MS, Deluca S, Rector TL, Hou B, Kang K, Goetz R, Mohammadi M, Kuro-O M, Olsen BR, Lanske B, FGF-23-Klotho signaling stimulates proliferation and prevents vitamin D-induced apoptosis in J Cell Biol, vol. 182, nº 3, Agosto 2008, pp. 459-65, PMID 18678710, PMC2500132. URL consultato il 30/12/2013.
  12. ^ (EN) Imura A, Tsuji Y, Murata M, Maeda R, Kubota K, Iwano A, Obuse C, Togashi K, Tominaga M, Kita N, Tomiyama K, Iijima J, Nabeshima Y, Fujioka M, Asato R, Tanaka S, Kojima K, Ito J, Nozaki K, Hashimoto N, Ito T, Nishio T, Uchiyama T, Fujimori T, Nabeshima Y, alpha-Klotho as a regulator of calcium homeostasis (abstract) in Science, vol. 316, nº 5831, June 2007, pp. 1615–8, Bibcode:2007Sci...316.1615I, DOI:10.1126/science.1135901, PMID 17569864. URL consultato il 30/12/2013.

Collegamenti esterni[modifica | modifica sorgente]

Voci correlate[modifica | modifica sorgente]