Incretine

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Le incretine sono ormoni prodotti a livello gastrointestinale e sono principalmente:

  • GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), prodotto dalle cellule K del duodeno.

Questi ormoni, secreti dopo i pasti, specialmente il GLP-1, hanno la funzione di controllare la glicemia in vari modi:

  • aumentando la secrezione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas;
  • diminuendo la secrezione di glucagone (antagonista dell'insulina) da parte delle cellule alfa del pancreas;
  • rallentando la motilità e dunque lo svuotamento gastrico (rendendo più "soft" la curva glicemica postprandiale) e diminuendo l'appetito.

Il GLP-1 è rapidamente (1-2 minuti) degradato a peptide inattivo (cioè è disattivato) dall'enzima DPP-4 (dipeptidil-peptidasi IV). Poiché la produzione di GLP-1 diminuisce col diminuire della glicemia e la sua permanenza attiva è di soli 1-2 minuti il suo controllo sulla glicemia è calibrato e "al bisogno", evitando così situazioni di ipersecrezione di insulina e conseguenti pericolose ipoglicemie. Inoltre pare che cellule beta coltivate in vitro in presenza di GLP-1 perdurino integre più a lungo suggerendo un intervento protettivo dell'ormone.

La terapia orale del diabete mellito di tipo 2 (DM2) ha nel suo armamentario molti farmaci tra cui ricordiamo biguanidi, sulfaniluree e glitazoni. Questi farmaci nel complesso hanno i più svariati effetti avversi che in una terapia prolungata come quella necessaria per il DM2 possono risultare molto problematici. Fra questi l'ipoglicemia e l'aumento di peso sono fra i più temibili. Per questo e altri motivi la ricerca nel campo della terapia orale del diabete non è mai cessata e oggi la via delle incretine sembra promettente. In sostanza l'obiettivo è quello di ripristinare e sfruttare l'azione "naturale" del GLP-1 che nei diabetici è deficitaria.

Due sono stati gli approcci tentati.

Il primo prevede la somministrazione di sostanze analoghe al GLP-1 ma resistenti alla degradazione da parte di DPP-4, con conseguente persistenza del GLP-1-analogo in circolo anche in pazienti che ne producono meno. Fra questi analoghi è stato testato e dunque approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) (29 aprile 2005) l'Exendin-4, estratto dalla saliva di una grossa lucertola, la Heloderma suspectum, e commercialmente chiamato Exenatide, venduto come Byetta negli USA. Un vantaggio dell'Exenatide, oltre alla comprovata azione antidiabetica, è la riduzione dell'appetito associata spesso ad una perdita di peso che aiuta a ridurre il pericoloso e frequente binomio diabete-obesità. Uno svantaggio è la sua somministrazione giornaliera e sottocutanea.

Il secondo e più promettente è l'approccio consistente nell'inibire il DPP-4 evitando così la degradazione del GLP-1. Tra le sostanze in grado di farlo sono state sintetizzate il Sitagliptin (Xelevia, Januvia), approvato dall'FDA (17 ottobre 2006, già in commercio dal 2007 in USA, dal 2008 in Italia) e il Vidagliptin, molecola ancora in studio di fase III. Entrambe queste molecole hanno dimostrato in diversi studi la loro capacità di ridurre in modo considerevole l'emoglobina glicosilata (HbA1c, parametro per valutare il controllo della glicemia a lungo termine)(il Sitagliptin comporta una riduzione dello 0,70% di Hb1Ac in associazione con Metformina in 24 settimane e dello 0,88% se associato con Pioglitazone) e senza indurre in alcun modo aumento del peso (spesso provocano addirittura riduzione del peso) e con rarissimi casi di ipoglicemia. Un ulteriore punto di vantaggio degli inibitori del DPP-4 è la loro somministrazione orale. Gli effetti avversi più comuni che si sono manifestati nei trial clinici sono stati cefalea, nausea, sonnolenza, diarrea e infezioni del tratto respiratorio superiore. I risultati sono molto incoraggianti ma una conferma definitiva la daranno i risultati postmarketing, specialmente riguardo agli effetti collaterali.

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