Fattore V di Leiden

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Fattore V di Leiden
Codici di classificazione
ICD-10 (EN) D68.51

Il fattore V di Leiden (a volte indicato come: fattore VLeiden) è una variante della proteina fattore V umana. Questa variante aumenta il rischio di trombosi venosa poiché causa uno stato di ipercoagulabilità del sangue. Il Fattore V di Leiden è lo stato di ipercoagulabilità ereditario più diffuso negli eurasiatici.[1][2][3] Il nome deriva dalla città di Leida (Olanda), dove fu identificato per la prima volta nel 1994 dal gruppo di ricerca del professore Rogier Bertina.[4]

Fisiopatologia[modifica | modifica sorgente]

La cascata della coagulazione

Il fattore V è uno dei peptidi coinvolti nella cascata coagulativa plasmatica. Svolge la sua azione come cofattore del fattore X per attivare l'enzima protrombina (fattore II) a trombina, il quale, a sua volta, spezza la molecola di fibrinogeno a fibrina, che polimerizza in una grossa rete che compone la maggior parte di un coagulo. Il suo effetto pro-coagulante è normalmente inibito dalla Proteina C attivata (PCa, un anticoagulante naturale) che limita l'estensione del coagulo attraverso il taglio del fattore V attivato a livello di una unità di arginina rendendolo inattivo. Una variazione del gene (polimorfismo) comporta la sostituzione dell'arginina con un altro aminoacido, la glutammina, la quale impedisce il taglio da parte della Proteina C attivata[5]. Il fattore mutato (detto di Leiden, dalla città in cui fu scoperto) diventa così resistente all'azione della proteina C attivata e ha una maggiore attività pro-coagulante che predispone alla trombosi. L'ipercoagulabilità determinata dal fattore di V di Leiden rientra negli elementi predisponenti la trombosi venosa profonda (TVP), riassunti nella "triade di Virchow": danno endoteliale, stasi venosa, stati di ipercoagulabilità.

Il fattore V di Leiden è una variante genetica autosomica dominante, condizione che si esprime con dominanza incompleta, e porta ad un fattore V che non può essere facilmente degradato dalla proteina C attivata. Il gene che codifica per la proteina è F5. La mutazione di questo gene—una mutazione puntiforme (in inglese Single Nucleotide Polymorphism, SNP) è localizzata nell'esone 10.[6] L'alterazione consiste in una sostituzione missenso che cambia un amminoacido da arginina a glutammina. La posizione iniziale della variante genetica può essere la posizione 1691 o 1746.[7] Di conseguenza,l'amminoacido variante può essere in posizione 506 o 534. Poiché la nomenclatura non è standardizzata, il polimorfismo può essere indicato in modi diversi, come G1691A, c.1601G>A, 1691G>A, c.1746G>A, p.Arg534Gln, Arg506Gln, R506Q o rs6025. Poiché questo amminoacido è nel punto in cui normalmente la proteina C attivata cliva il fattore V, la variante riduce la capacità di inattivare questo fattore. Rimanendo attivo, questo continua a produrre trombina: si forma così un eccesso di fibrina ed un coagulo eccessivo.

L'eccesso di coagulazione provocato da questa alterazione è quasi totalmente ristretto alle vene, dove si può manifestare con una trombosi venosa profonda. Il trombo venoso, se si frammenta, può embolizzare: i frammenti di coagulo possono, cioè, viaggiare nel sangue fino alla parte destra del cuore ed arrivare ai polmoni, dove possono incunearsi nei vasi polmonari e causare un'embolia polmonare. Le donne che hanno questa anomalia hanno anche un maggior rischio di aborto e di morte fetale. Al contrario, è molto raro che questa variante possa provocare trombi arteriosi e, di conseguenza, ictus o infarti cardiaci; è più comune, invece, l'attacco ischemico transitorio. I rischi esposti sono maggiori per chi ha entrambi gli alleli mutati (omozigote) rispetto a chi ne ha solo uno. In più, poiché questa alterazione si manifesta con una dominanza incompleta, soggetti con la stessa variazione possono manifestare gradi diversi di rischio.

Epidemiologia[modifica | modifica sorgente]

Si stima che circa il 3% della popolazione mondiale abbia il fattore V di Leiden, e la maggior parte delle persone con questo fattore predisponente non manifesterà problemi clinici di trombosi. In America del Nord, differenti studi scientifici hanno rilevato una prevalenza di circa il 5% dei caucasici, mentre la variazione è più rara tra gli ispanici e tra gli afroamericani ed è molto rara tra gli asiatici.

Fino al 25-30% dei pazienti con una trombosi venosa profonda od un'embolia polmonare hanno questo polimorfismo. Il rischio dell'evento trombotico è comunque dato dall'interazione tra i vari fattori di rischio, di cui il fattore V alterato fa parte. Può giocare, ad esempio, un piccolo ruolo in un evento trombotico in un anziano sottoposto ad un intervento di chirurgia maggiore, poiché sia l'età che interventi chirurgici complessi innalzano la probabilità che si verifichi il danno. In questo senso, eventuali fattori di rischio acquisiti per la trombosi venosa (come il fumo, l'uso della pillola anticoncezionale, operazioni chirurgiche recenti e l'immobilizzazione a letto) aumentano la probabilità di sviluppare una trombosi venosa profonda, sommando i rischi di ciascuna causa, o agendo sinergicamente (ossia portando un rischio finale più grande della somma dei due rischi iniziali, come nell'associazione tra fattore V di Leiden e contraccettivi orali[8]).

Ereditare una o due copie del gene mutato porta, poi, un rischio diverso di sviluppare una trombosi: si calcola che l'avere una copia (eterozigosi) aumenti il rischio da due a otto volte, mentre averne due copie (omozigosi) - quindi una da ciascun genitore - possa aumentare il rischio da venti fino a ottanta volte.[8][9] Considerando che il rischio di sviluppare una trombosi, nella popolazione è complessivamente pari a circa 1 su 1000 all'anno, la presenza di una copia del gene del fattore V Leiden aumenta il rischio tra 1 su 250 a 1 su 125. Avere due copie può portare il rischio fino a 1 su 12. La condizione di omozigosi è necessariamente più rara dell'eterozigosi, ed è stimata in circa l'1% delle persone con fattore V di Leiden.

Le donne con il fattore V di Leiden hanno un aumentato rischio di trombosi venosa profonda e di embolia polmonare durante la gravidanza. Inoltre, potrebbe esserci un piccolo aumento dei rischio di preeclampsia o di basso peso alla nascita, aborto o morte fetale: tutto ciò potrebbe essere causato o da trombosi della placenta, cordone ombelicale o del feto (nel caso in cui questo abbia ereditato geni mutati) o da influenze che il sistema della coagulazione potrebbe avere nello sviluppo placentare.[10] Un fatto da notare è che molte di queste donne hanno più gravidanze senza alcun problema, mentre altre possono avere ripetutamente complicazioni della gravidanza

Diagnosi[modifica | modifica sorgente]

Il sospetto che la presenza del fattore V di Leiden abbia causato un evento trombotico va considerata in ogni paziente caucasico sotto i 45 anni, o in ogni persona con una storia familiare di trombosi venosa.

Ci sono vari metodi per diagnosticare questo fattore di rischio: la maggior parte dei laboratori esegue un test di screening con veleno di serpente (ad esempio, il tempo di veleno della vipera di Russell - dRVVT) o con il test dell'PTT. In entrambi questi metodi, il tempo necessario per formare il coagulo è ridotto. Si può misurare un rapporto della capacità della proteina C attivata di inattivare il fattore V col confronto di un test con l'aggiunta di proteina C attivata e un altro senza. Questa categoria di test è semplice e rapida, alla portata della maggior parte dei laboratori ospedalieri.

È disponibile anche un test genetico per rilevare questa variazione: la sostituzione amminoacidica rimuove un sito di clivaggio per l'endonucleasi di restrizione MnlI. L'amplificazione del DNA con la PCR, il trattamento con l'enzima MnlI, e l'elettroforesi del DNA risultante possono, infine, portare alla diagnosi.

Terapia[modifica | modifica sorgente]

Le donne con questa variante genetica dovrebbero evitare i fattori di rischio per la trombosi, l'uso di contraccettivi orali e richiedono una profilassi anticoagulante (eparina) in caso di traumi od operazioni chirurgiche. In caso di interventi medici che aumentano il rischio di trombosi venosa, il fattore V di Leiden viene considerato per modulare la terapia anticoagulante alle necessità.

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ (EN) Ridker PM, Miletich JP, Hennekens CH, Buring JE, Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women. Implications for venous thromboembolism screening in JAMA, vol. 277, nº 16, 1997, pp. 1305–7, DOI:10.1001/jama.277.16.1305, PMID 9109469.
  2. ^ (EN) Gregg JP, Yamane AJ, Grody WW, Prevalence of the factor V-Leiden mutation in four distinct American ethnic populations in American Journal of Medical Genetics, vol. 73, nº 3, dicembre 1997, pp. 334–6, DOI:10.1002/(SICI)1096-8628(19971219)73:3<334::AID-AJMG20>3.0.CO;2-J, PMID 9415695.
  3. ^ (EN) De Stefano V, Chiusolo P, Paciaroni K, Leone G, Epidemiology of factor V Leiden: clinical implications in Seminars in Thrombosis and Hemostasis, vol. 24, nº 4, 1998, pp. 367–79, DOI:10.1055/s-2007-996025, PMID 9763354.
  4. ^ (EN) Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, et al., Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C in Nature, vol. 369, nº 6475, maggio 1994, pp. 64–7, DOI:10.1038/369064a0, PMID 8164741.
  5. ^ (EN) De Stefano V, Leone G, Resistance to activated protein C due to mutated factor V as a novel cause of inherited thrombophilia in Haematologica, vol. 80, nº 4, 1995, pp. 344–56, PMID 7590506.
  6. ^ (EN) SNP linked to Gene F5, NCBI.
  7. ^ (EN) Jennifer Bushwitz, Michael A. Pacanowski, and Julie A. Johnson, Important Variant Information for F5, PharmGKB, 11 ottobre 2006.
  8. ^ a b (EN) Anthony S.Fauci, ed al., Venous Thrombosis in Harrison's Principles of Internal Medicine, 17ª ed., McGraw-Hill, 2008, p. 732, ISBN 0-07-146633-9.
  9. ^ (EN) What do we know about heredity and factor V Leiden thrombophilia? http://www.genome.gov/15015167#Q5
  10. ^ (EN) Rodger MA, Paidas M, McLintock C, et al., Inherited thrombophilia and pregnancy complications revisited in Obstetrics and Gynecology, vol. 112, 2 Pt 1, agosto 2008, pp. 320–24, DOI:10.1097/AOG.0b013e31817e8acc, PMID 18669729.

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

  • (EN) Anthony S. Fauci, Braunwald, Kasper, Hauser, Longo, Jameson, Loscalzo, Harrison's principles of internal medicine, 17°, McGraw-Hill, 2008.