Escitalopram

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Escitalopram
Escitalopram Structural Formulae.png
Nome IUPAC
(S)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C20H21FN2O
Massa molecolare (u) 324.392 g/mol
Numero CAS [128196-01-0]
Codice ATC N06AB10
PubChem 146570
DrugBank APRD00683
SMILES N#Cc1ccc2c(COC2(CCCN(C)C)c2ccc(F)cc2)c1
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 80%
Metabolismo Epatico, grazie agli enzimi CYP3A4 e CYP2C19
Emivita 27-32 ore
Indicazioni di sicurezza
Frasi H ---
Consigli P ---[1]

L'Escitalopram (commercializzato come Cipralex o Entact) è un antidepressivo appartenente alla classe degli SSRI (dall'inglese "selective serotonin reuptake inhibitor", inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina). È usato per il trattamento della depressione e il disturbo d'ansia generalizzato; è usato anche per il trattamento della Fobia sociale e degli attacchi di panico. L'Escitalopram è l'Enantiomero del precedente farmaco di Lundbeck citalopram (Celexa), da qui il nome escitalopram (che si legge es-citalopram). L'Escitalopram è conosciuto per la sua alta selettività dell'inibizione della ricaptazione della serotonina e come risultato il farmaco ha meno effetti collaterali non legati alla sua attività serotoninergica[2]. Secondo le analisi di 12 antidepressivi di nuova generazione, l'escitalopram e la sertralina sono i migliori farmaci in termini di efficacia e accettabilità nella fase acuta di trattamento in adulti con problemi di depressione[3][4].

Storia[modifica | modifica sorgente]

L'Escitalopram è stato sviluppato in una stretta collaborazione fra Lundbeck e la Forest Laboratories. Il suo sviluppo iniziò nell'estate del 1997, e la nuova applicazione del farmaco fu presentata alla Food and Drug Administration (FDA) nel marzo del 2001. Il farmaco fu sviluppato in un breve periodo di tempo (circa 3 anni e mezzo), grazie alle precedenti esperienze di Lundbeck e Forest con citalopram, il quale ha una simile farmacologia[5]. L'FDA rilasciò l'approvazione dell'escitalopram per il trattamento della depressione nell'Agosto del 2002, mentre per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato nel dicembre 2003. L'Escitalopram può essere considerato un esempio di "evergreening"[6], - la strategia che le compagnie farmaceutiche usano per estendere il periodo di vita di un farmaco, in questo caso del citalopram. Due anni dopo il lancio sul mercato dell'escitalopram, quando il brevetto sul citalopram scadde, le vendite dell'escitalopram coprirono ampiamente la perdita. Nel 2006 fu concessa alla Forest Laboratories una estensione di 828 giorni (2 anni e 3 mesi) della licenza per l'escitalopram[7]. Questo ha posticipato la data di scadenza del brevetto dal 7 dicembre 2009 al 14 marzo 2012.

Trattamento della Depressione[modifica | modifica sorgente]

Nonostante la similarità tra l'escitalopram e il citalopram, studi preclinici e clinici (inclusi test a doppio cieco) hanno dimostrato effetti differenziati tra citalopram e escitalopram[8], come ad esempio una superiorità clinica, comparato a diversi altri SSRI, come la paroxetina[9], specialmente in pazienti gravemente depressi. Un confronto testa a testa fra l'escitalopram e la duloxetina (Cymbalta) mostrò come l'escitalopram fosse sia più tollerabile che più efficace[10]. Comparato con la venlafaxina[11] e la sertralina[12], l'escitalopram ha dimostrato di avere una simile efficacia.

Farmacologia[modifica | modifica sorgente]

L'Escitalopram agisce incrementando il livello della serotonina tramite il blocco della ricaptazione del neurotrasmettitore. Di tutti gli SSRI sul mercato, l'escitalopram ha il più alto livello di affinità con il carrier della serotonina umano (SERT). Un altro enantiomero del citalopram (R-citalopram) contrasta l'azione sulla serotonina dell'escitalopram. Di conseguenza, l'escitalopram è un antidepressivo più efficace del citalopram, il quale è una mistura di escitalopram e R-citalopram. Per spiegare questo fenomeno, i ricercatori della Lundbeck affermarono che l'escitalopram migliora i propri legami attraverso una addizionale interazione con un altro sito allosterico sul carrier[13]. Ulteriori ricerche degli stessi ricercatori mostrarono come l'R-citalopram migliorasse anche i legami dell'escitalopram[14], e quindi l'interazione allosterica non può spiegare l'effetto di contrasto osservato. In studi più recenti, tuttavia, gli stessi autori ottennero risultati opposti e riportarono che l'R-citalopram diminuisca i legami dell'escitalopram al carrier[15].

Studi in vitro basati su microsomi di fegato umano indicano che il CYP3A4 e il CYP2C19 sono i primari Isoenzimi coinvolti nella demetilazione dell'escitalopram.

Effetti Collaterali e Interazioni con altri Farmaci[modifica | modifica sorgente]

Il profilo degli effetti collaterali dell'escitalopram è simile a quello degli altri SSRI, cioè nausea, sonnolenza e effetti a livello gastrointestinale. L'Escitalopram, come altri SSRI[16], può causare effetti collaterali a livello sessuale, come una diminuzione della libido, ritardo dell'eiaculazione e mancanza di orgasmo.[17]

Un'analisi condotta dalla FDA mostrò una variazione statisticamente insignificante di aumento della percentuale di suicidio negli adulti trattati con l'escitalopram.[18][19][20].

Avvertenze[modifica | modifica sorgente]

Interruzione del trattamento/sindrome da astinenza: la sospensione del trattamento con escitalopram deve avvenire gradualmente per ridurre il rischio di sindrome da astinenza (agitazione, ansia, anoressia, confusione mentale, diminuita coordinazione, diarrea, cefalea, insonnia, disturbi sensoriali, sudorazione, tremori, vomito, sensazioni tipo scossa elettrica, malattia simil-influenzale). Nella maggior parte dei pazienti i sintomi di astinenza si risolvono in 2-3 settimane, ma in un numero limitato di pazienti si sono protratti per un periodo maggiore (2-3 mesi). I sintomi da astinenza si possono verificare al termine del trattamento, alla variazione del dosaggio, al passaggio da un antidepressivo ad un altro oppure quando la dose non viene assunta. Non interrompere mai bruscamente la terapia con escitalopram quando compaiono i sintomi d'astinenza[21].

Suicidio/ideazione di suicidio in pazienti pediatrici: gli SSRI non sono registrati per il trattamento della depressione nei pazienti pediatrici. La depressione è una patologia rara nel bambino (prevalenza 0,5%), aumenta nell'adolescenza (prevalenza 3%) ed è associata ad un rischio suicidario importante (Expertise Collective Inserm, 2003). Sulla base dell'analisi di 11 studi clinici in pazienti pediatrici trattati con SSRI per il disturbo depressivo maggiore (MDD), le agenzie regolatorie inglese CSM (Commitee on Safety of Medicines) e americana FDA hanno verificato che ci sono dati clinici di efficacia per fluoxetina e probabilmente per citalopram, ma non per paroxetina, sertralina e venlafaxina. Inoltre l'uso degli SSRI, in questa classe di pazienti, è stata associata ad un aumento di comportamenti volti al suicidio (ideazione di suicidio, tentativo di suicidio, autolesionismo) rispetto al placebo (in particolare per paroxetina e venlafaxina, ma sono implicati anche citalopram e il suo enantiomero S, sertralina e fluoxetina; per la fluvoxamina i dati di letteratura sono scarsi)[21].

Suicidio/ideazione di suicidio in pazienti adulti: poiché l'ideazione di suicidio è una componente insita nel disturbo depressivo maggiore e in altre forme patologiche di disturbi del comportamento, il rischio di suicidio rimane alto fino a quando non sono evidenti segni di miglioramento connessi con la terapia farmacologica. È importante quindi monitorare segni e sintomi riconducibili all'ideazione di suicidio, in particolare nelle prime settimane di terapia, quando ancora non è stato raggiunto un controllo ottimale della patologia, e ogni qualvolta viene modificato il dosaggio del farmaco. Alcuni dati clinici hanno evidenziato in pazienti adulti un'incidenza di comportamenti suicidatari più frequente, rispetto a placebo, nell'intervallo di età compreso fra 18 e 30 anni. Nessuna differenza è stata riscontrata quando il confronto è stato fatto fra SSRI e antidepressivi tricilici[21].

Sindrome serotoninergica: tutti gli SSRI possono causare sindrome serotoninergica, evento avverso raro ma potenzialmente pericoloso per la vita. L'associazione con farmaci ad attività serotoninergica (sibutramina, triptani, farmaci serotoninergici, iperico) aumenta il rischio di manifestare questa sindrome i cui sintomi possono comprendere: alterato stato mentale, febbre, agitazione, tremori, mioclono, iperreflessia, atassia, incordinazione, diaforesi, brividi e sintomi gastrointestinali. Raramente sono stati anche osservati aumento del conteggio dei globuli bianchi, della creatinfosfochinasi, delle transaminasi epatiche o diminuzione del bicarbonato sierico, coagulazione intravascolare disseminata, mioglobinemia e insufficienza renale. Le manifestazioni cliniche non correlano con la concentrazione ematica di serotonina perché quello che conta è la sua concentrazione a livello della terminazione nervosa. Il trattamento della sindrome serotoninergica prevede la riduzione del dosaggio del farmaco o la sua sospensione, sedazione, raffreddamento esterno, somministrazione di farmaci antiepilettici e antipertensivi[21].

Sanguinamento gastrointestinale: sulla base di alcuni studi osservazionali, la somministrazione di SSRI è associata ad un aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale di circa 3 volte rispetto ai pazienti che non fanno uso di questi farmaci. Il rischio assoluto può essere considerato basso (3 episodi di sanguinamento gastrointestinale che richiede ospedalizzazione ogni 1000 pazienti per anno di trattamento; il rischio relativo è analogo a quello associato all'uso di FANS o acido acetilsalicilico (asa). Il rischio aumenta in caso di associazione degli SSRI con FANS o asa, nei pazienti anzianti (età > 80 anni) e nei pazienti con anamnesi positiva per sanguinamento gastrointestinale[21].

Diabete: in caso di pazienti diabetici, la somministrazione di SSRI può alterare il controllo glicemico. L'aumento del tono serotoninergico indotto dall'antidepressivo, infatti, sembrerebbe aumentare la secrezione e la sensibilità all'insulina[22]. Il dosaggio dei farmaci antidiabetici, ipoglicemizzanti orali e insulina, potrebbe richiedere quindi un aggiustamento[23].

Epilessia/convulsioni: monitorare i pazienti con epilessia; nel caso si verifichi un incremento della frequenza di convulsioni sospendere escitalopram[21].

Iponatremia: gli SSRI possono indurre iponatremia (concentrazione plasmatica di sodio < 135 mEq/L) con un aumento del rischio di 3,5 volte [24]. Nella maggior parte dei pazienti questo effetto avverso si manifesta durante il primo mese di terapia; il rischio è maggiore nelle donne anziane e nei pazienti in terapia con diuretici. L'iponatremia si manifesta con confusione, convulsioni, senso di fatica, delirio, sincope, sonnolenza, agitazione, vertigini, allucinazioni; più raramente con aggressività, disturbi della personalità e depersonalizzazione. La comparsa quindi di sintomi neuropsichiatrici durante il primo mese di trattamento deve suggerire la misurazione degli elettroliti sierici. Il trattamento dell'iponatremia ipotonica da SSRI in assenza di squilibri del volume circolatorio include la restrizione idrica e una lieve forzatura della diuresi con diuretici dell'ansa. Condizioni gravi richiedono elevate dosi di diuretici dell'ansa e soluzione salina ipertonica.

Sindrome da inappropriata secrezione di ADH: monitorare natremia ed uremia al basale e dopo 2 settimane dall'inizio del trattamento con SSRI ed eseguire ulteriori controlli qualora i pazienti manifestino sintomi come debolezza, letargia, cefalea, anoressia, confusione, stipsi ed aumento di peso[21].

Depressione e cardiopatia: sulla base degli studi clinici disponibili, gli SSRI risultano possedere minimi effetti avversi cardiaci rappresentando quindi un'opzione terapeutica valida nel trattamento della depressione nei pazienti cardiopatici. In questi pazienti un rischio indiretto dovuto all'uso di SSRI potrebbe derivare dall'iponatriemia farmaco-indotta[21].

Diaforesi: la diaforesi o eccessiva sudorazione è un evento avverso comune con i farmaci antidepressivi. La terapia consiste nel ridurre il dosaggio dell'antidepressivo o nell'interrompere la terapia. Nel caso questo non sia possibile, la somministrazione di uno dei seguenti farmaci è stata associata a beneficio clinico: benztropina (anticolinergico), ciproeptadina (antagonista di acetilcolina, serotonina istamina), labetalolo (beta agonista) oppure clonidina (diaforesi di origine ipotalamica)[21].

Mania/ipomania: somministrare con cautela escitalopram in pazienti con anamnesi di mania, perché il farmaco potrebbe favorirne la recidiva[21].

Sedazione/sonnolenza: si richiede cautela in caso di attività che necessitano di attenzione e veglia costante[21].

Abuso di sostanze: non sono disponibili studi dedicati ad un'eventuale impiego di escitalopram come farmaco di abuso: valutare con attenzione l'impiego di questo farmaco in pazienti con anamnesi di abuso di farmaci[21].

Osteoporosi: alcuni studi avrebbero correlato la terapia con SSRI ad un aumento del rischio di osteoporosi. In realtà la stessa depressione potrebbe favorire l'osteoporosi attraverso modificazioni dell'attività dell'asse ipofiso-surrenalico e un aumento della produzione di corticosteroidi e di citochine[25]. In assenza di dati definitivi monitorare periodicamente i valori di densità ossea nei pazienti in terapia con SSRI in associazione a farmaci che possono interferire negativamente con l'omeostasi ossea quali i corticosteroidi, gli anticonvulsivanti, gli antipsicotici che aumentano la prolattinemia e gli anticoagulanti.

Terapia elettroconvulsivante: sono disponibili dati limitati relativi alla somministrazione di escitalopram in associazione alla terapia elettroconvulsivante[21].

Farmaci con attività serotoninergica (destrometorfano, tramadolo, meperidina, venlafaxina, trazodone, nefazodone, paracetamolo, dossilamina, pseudoefedrina, linezolide, triptofano, ossitriptano, risperidone): in associazione a citalopram aumenta il rischio di sindrome serotoninergica. Con triptofano e citalopram si possono manifestare agitazione e nausea. Destrometorfano, tramadolo e meperidina inibiscono la ricaptazione della serotonina[21].

Mao-inibitori: non somministrare contemporaneamente escitalopram e MAO-inibitori per il rischio di reazioni collaterali gravi quali ipertermia, rigidità, mioclono, rapide fluttuazioni dei segni vitali, agitazione, delirio, coma (sindrome serotoninergica). Lasciar intercorrere almeno 14 giorni fra la fine del trattamento con MAO-inibitori e l'inizio di quello con citalopram e almeno una settimana fra la fine del trattamento con citalopram e l'inizio di quello con MAO-inibitori. Il rischio di sindrome serotoninergica è più elevato in caso di MAO-inibitori non selettivi (tranilcipromina, fenelzina) o selettivi per la forma A dell'enzima monoaminoossidasi (moclobemide), meno elevato per la forma B dell'enzima (selegilina)[21].

FANS/acido acetilsalicilico: poiché sia gli SSRI sia i FANS, incluso l'acido acetilsalicilico, sono associati ad un aumento del rischio di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, l'eventuale associazione farmacologica richiede cautela. Nel caso non fosse possibile evitare l'associazione farmacologica preferire un antidepressivo a bassa inibizione del reuptake della serotonina, soprattutto nei soggetti a maggior rischio. In questi pazienti (età > 65 anni, anamnesi positiva per ulcera peptica o per sanguinamento gastrointestinale, pazienti defedati, pazienti in terapia con anticoagulanti o corticosteroidi) valutare la possibilità di ricorrere ad un trattamento gastroprotettivo[21].

Antipsicotici atipici: l'ipertensione indotta da antipsicotici atipici è un evento avverso noto. In associazione a SSRI il rischio aumenta probabilmente per inibizione farmacometabolica degli SSRI sugli antipsicotici. Poiché l'esordio dell'ipertensione è precoce, monitorare attentamente i valori pressori soprattutto nelle prime fasi dell'associazione terapeutica[21].

Barbiturici: la co-somministrazione di SSRI e barbiturici potrebbe comportare un abbassamento della soglia convulsiva. Possibile antagonismo dell'effetto anticonvulsivante[21].

Litio: in associazione a SSRI si può manifestare tossicità da litio[21].

Sibutramina: la co-somministrazione con SSRI non è raccomandata[21].

Pimozide, tioridazina: l'associazione con alcuni SSRI è stata associata a gravi aritmie ventricolari, fra cui “torsione di punta”[21].

Neurolettici: la co-somministrazione con SSRI richiede cautela perché può favorire la comparsa di sindrome maligna da neurolettici[21].

Anticoagulanti cumarinici: in associazione agli SSRI può verificarsi un aumento del rischio di ospedalizzazione per sanguinamento non-gastrointestinale[21].

Gravidanza: valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di somministrare escitalopram in donne in gravidanza. La depressione può arrivare a colpire fino al 20% delle donne in stato di gravidanza ed è stata associata a ritardo di crescita uterina e a basso peso alla nascita. La depressione materna non trattata può inoltre alterare il rapporto madre-neonato (scarsa capacità genitoriale). Gli studi clinici relativi all'impiego degli SSRI (come classe terapeutica) hanno evidenziato un basso rischio di anomalie congenite; l'analisi dei singoli farmaci ha evidenziato un correlazione con difetti cardiaci settali e omfalocele per sertralina e paroxetina. L'esposizione agli SSRI durante il terzo trimestre di gravidanza può provocare nel neonato la comparsa della sindrome da astinenza da SSRI e ipertensione polmonare persistente[26][27]. I sintomi più frequenti relativi alla sindrome da astinenza includono: agitazione, irritabilità, ipo/ipertonia, iperriflessia, sonnolenza, problemi nella suzione, pianto persistente. Più raramente si sono manifestati ipoglicemia, difficoltà respiratoria, anomalie della termoregolazione, convulsioni. L'ipertensione polmonare persistente è una grave patologia che richiede terapia intensiva e che può indurre anomalie dello sviluppo neurologico e morte. L'incidenza è pari a 1/100 neonati esposti a SSRI nella seconda metà della gravidanza rispetto ad una incidenza di 1/1000 nati vivi nella popolazione generale. Probabilmente questa patologia è correlata ad effetti della serotonina sullo sviluppo cardiovascolare[28]. Il passaggio transplacentare degli SSRI può provocare emorragie nel neonato[29]. Non sono noti gli effetti dovuti all'esposizione in gravidanza agli SSRI sullo sviluppo neurocomportamentale dei bambini. Nelle donne in gravidanza in terapia con SSRI si raccomanda un monitoraggio ecografico fetale alla 20ª settimana per evidenziare eventuali malformazioni fetali e il monitoraggio di segni e/o sintomi riconducibili a tossicità neontale (distress respiratorio, ittero, convulsioni, PPHN).

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 30.03.2012 riferita all'ossalato
  2. ^ Burke WJ, Kratochvil CJ, Stereoisomers in Psychiatry: The Case of Escitalopram (PDF) in Prim Care Companion J Clin Psychiatry, vol. 4, nº 1, 2002, pp. 20–24, PMID 15014731.
  3. ^ Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis, Andrea Cipriani, Toshiaki A Furukawa, Georgia Salanti, John R Geddes, et al. The Lancet , Published Online, January 29, 2009, DOI:10.1016/S0140-6736(09)60046-5
  4. ^ Zoloft, Lexapro the Best of Newer Antidepressants, HealthDay News, Washington Post, January 29, 2009
  5. ^ 2000 Annual Report. p 28 and 33 (PDF), Lundbeck, 2000. URL consultato il 7 aprile 2007.
  6. ^ New drugs from old. Presented at the Medical Journal Club, Morriston Hospital by Scott Pegler, Pharmacist at the National Health Service (UK) on November 20, 2006 (PPT). URL consultato il 7 aprile 2007.
  7. ^ Forest Laboratories Receives Patent Term Extension for Lexapro, PRNewswire-FirstCall, 2 marzo 2006. URL consultato il 19 gennaio 2009.
  8. ^ Moore N, Verdoux H, Fantino B, Prospective, multicentre, randomized, double-blind study of the efficacy of escitalopram versus citalopram in outpatient treatment of major depressive disorder in International Clinical Psychopharmacology, vol. 20, nº 3, 2005, pp. 131–137, DOI:10.1097/00004850-200505000-00002, PMID 15812262.
  9. ^ Boulenger JP, Huusom AK, Florea I, Baekdal T, Sarchiapone M, A comparative study of the efficacy of long-term treatment with escitalopram and paroxetine in severely depressed patients in Current Medical Research and Opinion, vol. 22, nº 7, 2006, pp. 1331–41, DOI:10.1185/030079906X115513, PMID 16834832.
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  12. ^ Ventura D, Armstrong EP, Skrepnek GH, Haim Erder M, Escitalopram versus sertraline in the treatment of major depressive disorder: a randomized clinical trial in Current Medical Research and Opinion, vol. 23, nº 2, 2007, pp. 245–50, DOI:10.1185/030079906X167273, PMID 17288677.
  13. ^ For an overview of supporting data, see Sánchez C, Bøgesø KP, Ebert B, Reines EH, Braestrup C, Escitalopram versus citalopram: the surprising role of the R-enantiomer in Psychopharmacology (Berl.), vol. 174, nº 2, 2004, pp. 163–76, DOI:10.1007/s00213-004-1865-z, PMID 15160261.
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  20. ^ Levenson M, Holland C, Statistical Evaluation of Suicidality in Adults Treated with Antidepressants (PDF) in Overview for December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC), FDA, 17 novembre 2006, pp. 75-140. URL consultato il 22 settembre 2007.
  21. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w Pharmamedix: Escitalopram http://www.pharmamedix.com/principiovoce.php?pa=Escitalopram&vo=Avvertenze
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Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

  • Michele Conte. Psicofarmaci. Usi e abusi, verità e falsi miti, caratteristiche ed effetti collaterali. Firenze, Eclipsi. ISBN 978-88-89627-06-8.

Altri progetti[modifica | modifica sorgente]