Ciclo di Krebs

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Il ciclo di Krebs (anche detto ciclo degli acidi tricarbossilici o ciclo dell'acido citrico) è un ciclo metabolico di importanza fondamentale in tutte le cellule che utilizzano ossigeno nel processo della respirazione cellulare. In questi organismi aerobici, il ciclo di Krebs è l'anello di congiunzione delle vie metaboliche responsabili della degradazione (catabolismo) dei carboidrati, dei grassi e delle proteine in anidride carbonica e acqua con la formazione di energia chimica.

Il ciclo di Krebs è una via metabolica anfibolica, poiché partecipa sia a processi catabolici sia anabolici. Il ciclo fornisce infatti anche molti precursori per la produzione di alcuni amminoacidi (ad esempio l'α-chetoglutarato e l'ossalacetato) e di altre molecole fondamentali per la cellula.

Il ciclo è così denominato in onore dello scienziato anglo-tedesco Sir Hans Adolf Krebs, che propose nel 1937 gli elementi chiave della via metabolica.[1] Per questa scoperta ricevette nel 1953 il Premio Nobel per la medicina.[1]

Cenni generali[modifica | modifica wikitesto]

Il ciclo di Krebs avviene nei mitocondri delle cellule eucariote e nel citoplasma delle cellule procariote.

I catabolismi glucidico e lipidico (attraverso la glicolisi e la beta ossidazione), producono acetil-CoA, un gruppo acetile legato al coenzima A. L'acetil-CoA costituisce il principale substrato del ciclo. Il suo ingresso consiste in una condensazione con ossalacetato per generare citrato. Al termine del ciclo stesso, i due atomi di carbonio immessi dall'acetil-CoA verranno ossidati in due molecole di CO2, rigenerando nuovamente ossalacetato in grado di condensarsi con acetil-CoA. La produzione rilevante dal punto di vista energetico, tuttavia, è quella di una molecola di GTP (immediatamente utilizzata per rigenerare una molecola di ATP), di tre molecole di NADH e una di FADH2.

I cofattori ridotti (NADH e FADH2), si comportano come intermedi ossido/riduttivi. Quando ridotti, essi sono in grado di trasportare elettroni a energia relativamente alta (sottratti ai substrati ossidati ad esempio nella glicolisi o nello stesso ciclo di Krebs) fino alla catena respiratoria mitocondriale. Presso tale catena, essi vengono riossidati (a NAD+ e FAD) e cedono gli elettroni alla catena stessa, che sarà così in grado di rigenerare molecole di ATP da ADP.

La reazione netta è la seguente:

acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O → CoA + 3 NADH + 3 H+ + FADH2 + GTP + 2 CO2

L'energia che si ricava dalla completa demolizione di una molecola di glucosio attraverso i tre diversi stadi della respirazione cellulare (glicolisi, ciclo di Krebs e catena di trasporto di elettroni), è idealmente di 26 molecole di ATP. In realtà sono 28 le molecole nette di ATP a essere prodotte, ma 2 di esse vengono consumate per trasportare (tramite trasporto attivo) dal citoplasma alla matrice mitocondriale le 2 molecole di NADH prodotte nella glicolisi.

Ciclo di Krebs.svg


Substrato Coenzimi Enzima Tipo di reazione Inibitori Attivatori Prodotto
1 Ossalacetato Acetil-CoA, acqua Citrato sintasi Condensazione Citrato, NADH, Succinil-CoA - Citrato
2a Citrato - Aconitasi Deidratazione - - cis-Aconitato, acqua
2b cis-Aconitato Acqua Idratazione Isocitrato
3a Isocitrato NAD+ Isocitrato deidrogenasi Ossidazione NADH, ATP Ca2+, ADP Ossalsuccinato, NADH
3b Ossalsuccinato H+ Decarbossilazione α-chetoglutarato, CO2
4 α-Chetoglutarato NAD+, CoA-SH α-chetoglutarato deidrogenasi Decarbossilazione ossidativa NADH, Succinil-CoA Ca2+ Succinil-CoA, NADH, CO2
5 Succinil-CoA GDP, Fosfato Succinil-CoA sintetasi Trasferimento di fosfato - - Succinato, GTP, CoA-SH
6 Succinato FAD Succinato deidrogenasi Ossidazione - - Fumarato, FADH2
7 Fumarato Acqua Fumarasi Idratazione - - L-Malato
8 L-Malato NAD+ Malato deidrogenasi Ossidazione - - Ossalacetato, NADH

Tappe del ciclo di Krebs[modifica | modifica wikitesto]

Reazione 1: citrato sintasi[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi citrato sintasi.
ΔG'°=-31.4 kJ/mole
A ogni monomero della citrato sintasi sono legati una molecola di ossalacetato (magenta) e una di un analogo dell'acetil-CoA (bianco).[2]

La citrato sintasi catalizza la condensazione dell'ossalacetato con acetil-CoA, a ottenere citrato. La sua struttura quaternaria consta di due subunità, a ognuna delle quali si possono legare i due substrati.[3]

Il sito attivo dell'enzima attiva l'acetil-CoA per renderlo affine a un centro carbonioso dell'ossalacetato. In seguito al legame tra le due molecole, il gruppo tioestere (CoA) viene idrolizzato, formando così la molecola di citrato.[4]

La reazione è altamente esoergonica (ΔG'°=-31.4 kJ/mole), motivo per cui questo step, in condizioni standard, è irreversibile.[4] Il citrato prodotto dall'enzima, inoltre, è in grado di inibire competitivamente l'attività dell'enzima. Pur essendo la reazione molto favorita (perché esoergonica), dunque, la citrato sintasi può essere saldamente regolata.[4] Questo aspetto ha una notevole importanza biologica, dal momento che permette una completa regolazione dell'intero ciclo di Krebs, rendendo l'enzima una sorta di pacemaker dell'intero ciclo.[5][3]

Reazione 2: aconitasi[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi aconitasi.
ΔG'°=+6.3 kJ/mole
Struttura dell'aconitasi[6]

La aconitasi catalizza la isomerizzazione del citrato a isocitrato (attraverso la formazione di cis-aconitato).[7] L'enzima catalizza anche la reazione inversa, ma nel ciclo di Krebs tale reazione è unidirezionale a causa della legge di azione di massa: le concentrazioni (in condizioni standard) di citrato (91%), dell'intermedio cis-aconitato (3%) e di isocitrato (6%), infatti, spingono la reazione decisamente verso la produzione di isocitrato. Una volta prodotto il cis-aconitato viene addizionata una molecola d'acqua per ossidare il doppio legame a gruppo ossidrilico. Con l'addizione di acqua si ottiene l'isocitrato.

Nel sito attivo dell'enzima è presente un cluster ferro-zolfo che, insieme ad alcuni residui amminoacidici polari, lega il substrato.[8][9][10] Più nel dettaglio, il legame al substrato viene assicurato dalla presenza di un residuo di serina, di arginina, di istidina e di aspartato, che permettono il legame stereospecifico del solo citrato 1R,2S, respingendone la forma opposta.

Reazione 3: isocitrato deidrogenasi[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi isocitrato deidrogenasi.
ΔG'°=-8.4 kJ/mole
Struttura della isocitrato deidrogenasi di Escherichia coli.[11]

La isocitrato deidrogenasi mitocondriale è un enzima dipendente dalla presenza di NAD+ e di Mn2+ e/o Mg2+. Inizialmente, l'enzima catalizza l'ossidazione dell'isocitrato a ossalsuccinato, che genera una molecola di NADH a partire da NAD+.[12][13] Successivamente, la presenza di uno ione bivalente che complessa gli ossigeni del gruppo carbossile in posizione alfa aumenta l'elettronegatività di quella regione di molecola. Ciò genera un riarrangiamento degli elettroni della molecola, con conseguente rottura del legame tra il carbonio in posizione gamma e l'adiacente gruppo carbossile. In questo modo si ha dunque una decarbossilazione (ossia l'uscita di una molecola di CO2)[14], che porta alla formazione di α-chetoglutarato, caratterizzato da due carbossili alle estremità e da un chetone in posizione alfa rispetto a uno dei due gruppi carbossilici.[15] Tale reazione, in quanto sufficientemente esoergonica (ΔG'°=-8.4 kJ/mole), è in grado di spostare in avanti la precedente reazione dalla aconitasi.[16]

Reazione 4: α-chetoglutarato deidrogenasi[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi α-chetoglutarato deidrogenasi.
ΔG'°=-30.1 kJ/mole
Dominio catalitico della diidrolipoamide succiniltransferasi, parte del complesso della α-chetoglutarato deidrogenasi[17]

La conversione dell'isocitrato in α-chetoglutarato è seguita da una seconda reazione di decarbossilazione ossidativa, che porta alla formazione di succinil CoA. La decarbossilazione ossidativa dell'α-chetoglutarato è molto simile a quella del piruvato, un altro α-chetoacido.[18]

Entrambe le reazioni includono infatti la decarbossilazione di un α-chetoacido e la conseguente produzione di un legame tioestere ad alta energia con il coenzima A. I complessi che catalizzano tali reazioni sono simili tra loro.

La α-chetoglutarato deidrogenasi (più correttamente detta ossoglutarato deidrogenasi) è infatti composta di tre enzimi differenti. La subunità E1, detta 2-chetoglutarato deidrogenasi, e la E2, detta transsuccinilasi, presentano un'estrema omologia con quelle della piruvato deidrogenasi. La subunità E3, la diidrolipoamide deidrogenasi, invece, è lo stesso polipeptide presente nell'altro complesso enzimatico.

Il differenziale dell'energia libera di questa reazione è ΔG'°=-30 kJ/mole, dunque altamente esoergonica.[18]

Reazione 5: succinil-CoA sintetasi[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi succinil-CoA sintetasi.
ΔG°′ = -3.3 kJ/mole
Struttura della succinil-CoA sintetasi di Sus scrofa[19]

Il succinil-CoA è un tioestere ad alta energia (la sua ΔG°′ di idrolisi è di circa -33.5 kJ mol−1, simile a quella dell'ATP, di -30.5 kJ mol−1). La citrato sintasi si serve di un intermedio avente tale legame ad alta energia per portare a termine la fusione tra una molecola a due atomi di carbonio (acetil-CoA) e una a quattro (ossalacetato). L'enzima succinil-CoA sintetasi si serve invece di tale energia per fosforilare un nucleoside difosfato purinico come il GDP.

L'energia proveniente dal tioestere viene semplicemente convertita in energia legata a un legame fosfato. Il primo passaggio della reazione genera un nuovo intermedio ad alta energia, noto come succinil fosfato. Successivamente, una istidina presente nel sito catalitico rimuove il fosfato dalla molecola glucidica, generando il prodotto succinato e una molecola di fosfoistidina, che dona velocemente il fosfato a un nucleoside difosfato, ricaricandolo a trifosfato. Si tratta dell'unico passaggio del ciclo in cui si ha una fosforilazione al livello del substrato.

Il GTP è principalmente coinvolto nei pathway di trasduzione del segnale: il suo ruolo in un processo energetico come il ciclo di Krebs è invece essenzialmente quello di tramite per il trasferimento di gruppi fosfato verso l'ATP, in una reazione catalizzata dalla nucleoside difosfochinasi.

Reazione 6: succinato deidrogenasi[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi complesso della succinato deidrogenasi.
ΔG'°=0 kJ/mole

La parte finale del ciclo vede il riarrangiamento di molecole a quattro atomi di carbonio fino alla rigenerazione dell'ossalacetato. Perché ciò sia possibile, il gruppo metilene presente sul succinato deve essere convertito in un carbonile. Come avviene in altri pathways (ad esempio la beta ossidazione degli acidi grassi), tale conversione avviene attraverso tre passaggi: una prima ossidazione, una idratazione e una seconda ossidazione. Questi tre passaggi, oltre a rigenerare ossalacetato, permettono l'estrazione di ulteriore energia attraverso la formazione di FADH2 e NADH.

La prima reazione di ossidazione è catalizzata dal complesso della succinato deidrogenasi, l'unico enzima del ciclo ad avere come accettore di idrogeno il FAD anziché il NAD+: il FAD è legato in modo covalente all'enzima, attraverso un residuo di istidina. L'enzima si serve del FAD poiché l'energia associata alla reazione non è sufficiente per ridurre NAD+.

Il complesso enzimatico è anche l'unico del ciclo a essere annidato all'interno della membrana mitocondriale. Tale posizione è dovuta anche al coinvolgimento dell'enzima nella catena di trasporto degli elettroni (dove è definito complesso II). Gli elettroni passati sul FAD vengono dunque immessi direttamente nella catena, grazie al legame stabile tra l'enzima e il cofattore stesso.

Reazione 7: fumarasi[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi fumarasi.
ΔG'°=-3.8 kJ/mole
Struttura della fumarasi di Saccharomyces cerevisiae[21]

La fumarasi catalizza l'aggiunta di un protone e di un gruppo OH- provenienti da una molecola d'acqua alla molecola in posizione trans. Dal momento che l'enzima è in grado di legare OH- solo da un lato, il fumarato può essere convertito solo in L-malato.


Reazione 8: malato deidrogenasi[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi malato deidrogenasi.
ΔG'°=+29.7 kJ/mole
Struttura della malato deidrogenasi di Thermus flavus[22]

L'ultima reazione del ciclo consiste nell'ossidazione del malato a ossalacetato. La reazione, catalizzata dalla malato deidrogenasi, utilizza un'altra molecola di NAD+ come accettore di idrogeno (producendo NADH).

L'energia libera di Gibbs associata a quest'ultima reazione è decisamente positiva (a differenza delle altre del ciclo). L'attività dell'enzima è trainata dal consumo di ossalacetato da parte della citrato sintasi e di NADH da parte della catena di trasporto degli elettroni.

Regolazione del ciclo[modifica | modifica wikitesto]

La velocità del ciclo di Krebs viene continuamente modulata per venire incontro alle esatte necessità energetiche della cellula. I siti primari di controllo sono gli enzimi allosterici, la isocitrato deidrogenasi e la α-chetoglutarato deidrogenasi.

La isocitrato deidrogenasi è stimolata allostericamente dalla presenza di ADP, che aumenta l'affinità dell'enzima per il substrato. I legami di isocitrato, di NAD+, di Mg2+, e di ADP all'enzima sono mutuamente cooperativi in senso attivatore. Al contrario, il NADH inibisce l'enzima attraverso lo spiazzamento diretto di NAD+. Lo stesso ATP ha effetto inibitorio.

Il secondo sito di controllo del ciclo è posto presso la α-chetoglutarato deidrogenasi. Alcuni aspetti del controllo di questo enzima sono simili a quelli del complesso della piruvato deidrogenasi, come ci si può attendere dall'estrema omologia presente tra i due enzimi. La α-chetoglutarato deidrogenasi è dunque inibita dal succinil CoA e dal NADH, i prodotti della reazione che catalizza. La α-chetoglutarato deidrogenasi può anche essere inibita genericamente da un alto livello energetico presente nella cellula. Ciò significa che, in presenza di alti livelli di ATP, la cellula è in grado di ridurre l'efficienza del processo di produzione di energia, all'interno del quale il ciclo di Krebs ha una posizione centrale.

In molti batteri, è controllato anche l'ingresso nel ciclo delle molecole a due atomi di carbonio. In essi, la sintesi di citrato da ossalacetato e acetil CoA è la sede di un'importante regolazione. L'ATP, infatti, è un inibitore allosterico della citrato sintasi. L'effetto concreto dell'ATP è quello di aumentare la KM dell'enzima per l'acetil CoA. In questo modo, più ATP è presente nella cellula, meno Acetil CoA viene immesso nel ciclo.

Interazioni tra ciclo di Krebs e altre vie metaboliche[modifica | modifica wikitesto]

Posizione del ciclo di Krebs nelle vie cataboliche di glucidi, lipidi e proteine
Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi Reazioni anaplerotiche.

Il ciclo di Krebs occupa una posizione centrale nel metabolismo dei viventi, ricoprendo un ruolo chiave soprattutto nelle vie cataboliche.

A monte del ciclo di Krebs[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi Decarbossilazione ossidativa del piruvato.

Il ciclo di Krebs è infatti il secondo stadio del catabolismo dei carboidrati. La glicolisi degrada il glucosio (e altre molecole a sei atomi di carbonio) in piruvato (un α-chetoacido contenente tre atomi di carbonio). Negli eucarioti il piruvato è trasferito dal citoplasma (sede della glicolisi) nei mitocondri dove viene decarbossilato tramite TPP, Lipo Ammide e convertito in acetil-CoA dalla piruvato deidrogenasi (decarbossilazione ossidativa del piruvato). All'interno del mitocondrio, l'acetil-CoA può entrare nel ciclo di Krebs, come precedentemente descritto.

Per quanto riguarda le proteine, esse vengono degradate con meccanismi detti di proteolisi attraverso enzimi detti proteasi, che le spezzettano nei costituenti fondamentali: gli amminoacidi. Alcuni amminoacidi possono costituire una fonte di energia, poiché sono convertibili in alcuni intermedi del ciclo stesso (ad esempio aspartato, valina e isoleucina). Altri, convertibili in molecole glucidiche, possono entrare nel ciclo passando per le vie cataboliche tipiche dei glucidi (ad esempio l'alanina, convertibile in piruvato).

Nel catabolismo lipidico, i trigliceridi sono idrolizzati da enzimi detti lipasi per formare acidi grassi e glicerolo. Negli organismi superiori, il glicerolo può entrare nella glicolisi a livello epatico o essere trasformato in glucosio attraverso il diidrossiacetone fosfato e la gliceraldeide-3-fosfato seguendo la via metabolica della gluconeogenesi. In molti tessuti, specialmente nel cuore, gli acidi grassi sono degradati attraverso un processo noto come beta-ossidazione, che produce acetil-CoA, a sua volta internalizzato nel ciclo di Krebs. La beta-ossidazione può anche generare propionil-CoA, che a sua volta può essere reimmesso nella via gluconeogenetica epatica a generare glucosio.

A valle del ciclo di Krebs[modifica | modifica wikitesto]

Il ciclo di Krebs è sempre seguito dalla fosforilazione ossidativa, una catena di trasporto di elettroni. L'una non avrebbe senso senza l'altra in quanto l'ATP e il GTP prodotto dal ciclo in sé è scarso e la produzione di NADH e FADH2 porterebbe a un ambiente mitocondriale eccessivamente ridotto, mentre la sola catena respiratoria necessiterebbe di una fonte di cofattori ridotti pena l'ossidazione dell'ambiente. Questa respirazione cellulare estrae energia da NADH e FADH2, ricreando NAD+ e FAD, permettendo in tal modo al ciclo di continuare. Il ciclo di Krebs non usa ossigeno, che è invece utilizzato nella fosforilazione ossidativa.

Reazioni in cui sono coinvolti gli intermedi del ciclo[modifica | modifica wikitesto]

Gli intermedi del ciclo di Krebs sono implicati in numerosi altri pathway metabolici. Di seguito, vengono elencati in modo sommario i pathway in cui sono coinvolti i metaboliti del ciclo.[23]

Il ciclo del gliossilato[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi ciclo del gliossilato.

Molte piante e batteri sono in grado di crescere in terreni contenenti acetato o altri composti convertibili in acetil CoA. Essi si servono di un pathway assente nella maggior parte dei viventi, noto come ciclo del gliossilato. Attraverso tale ciclo, infatti, essi sono in grado di convertire molecole a due atomi di carbonio (come l'acetile) nelle molecole a quattro atomi di carbonio (in particolare il succinato) necessarie per la produzione di energia attraverso il ciclo di Krebs, nonché per i numerosi processi biosintetici in cui esso è coinvolto. Il risultato netto del ciclo del gliossalato è il seguente:

2 acetil CoA + 2 NAD+ + FAD → ossalacetato + 2 CoA + FADH2 + 2 H+

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ a b Marion Stubbs, Geoff Gibbons, Hans Adolf Krebs (1900-1981)...His Life and Times in IUBMB Life (International Union of Biochemistry and Molecular Biology: Life), vol. 50, nº 3, 2000, pp. 163–166, DOI:10.1080/152165400300001462.
  2. ^ Usher KC, Remington SJ, Martin DP, Drueckhammer DG, A very short hydrogen bond provides only moderate stabilization of an enzyme-inhibitor complex of citrate synthase in Biochemistry, vol. 33, nº 25, June 1994, pp. 7753–9, PMID 8011640.
  3. ^ a b Wiegand G, Remington SJ, Citrate synthase: structure, control, and mechanism in Annu Rev Biophys Biophys Chem, vol. 15, 1986, pp. 97–117, DOI:10.1146/annurev.bb.15.060186.000525.
  4. ^ a b c Garet & Grisham, p. 501.
  5. ^ MacDonald MJ, Al-Masri H, Jumelle-Laclau M, Cruz MO, Oscillations in activities of enzymes in pancreatic islet subcellular fractions induced by physiological concentrations of effectors in Diabetes, vol. 46, nº 12, December 1997, pp. 1996–2001.
  6. ^ Lauble H, Stout CD, Steric and conformational features of the aconitase mechanism in Proteins, vol. 22, nº 1, May 1995, pp. 1–11, DOI:10.1002/prot.340220102, PMID 7675781.
  7. ^ Ricciotti, p. 216.
  8. ^ Garret & Grisham, p. 502.
  9. ^ Robbins AH, Stout CD, The structure of aconitase in Proteins, vol. 5, nº 4, 1989, pp. 289–312, DOI:10.1002/prot.340050406.
  10. ^ Beinert H, Kennedy MC, Aconitase, a two-faced protein: enzyme and iron regulatory factor in FASEB J., vol. 7, nº 15, December 1993, pp. 1442–9.
  11. ^ Mesecar AD, Stoddard BL, Koshland DE, Orbital steering in the catalytic power of enzymes: small structural changes with large catalytic consequences in Science, vol. 277, nº 5323, July 1997, pp. 202–6, PMID 9211842.
  12. ^ Cox, Michael; Nelson, David R.; Lehninger, Albert L, Lehninger Principles of Biochemistry, San Francisco, W.H. Freeman, 2005, pp. 609–611, ISBN 0-7167-4339-6.
  13. ^ Yasutake Y, Watanabe S, Yao M, Takada Y, Fukunaga N, Tanaka I, Crystal Structure of the Monomeric Isocitrate Dehydrogenase in the Presence of NADP+ in Journal of Biological Chemistry, vol. 278, nº 38, 2003, pp. 36897–36904, DOI:10.1074/jbc.M304091200.
  14. ^ Ricciotti, p. 217.
  15. ^ Garret & Grisham, pp. 502-503.
  16. ^ Garret & Grisham, p. 502.
  17. ^ Knapp JE, Carroll D, Lawson JE, Ernst SR, Reed LJ, Hackert ML, Expression, purification, and structural analysis of the trimeric form of the catalytic domain of the Escherichia coli dihydrolipoamide succinyltransferase in Protein Sci., vol. 9, nº 1, January 2000, pp. 37–48, DOI:10.1110/ps.9.1.37, PMC 2144448, PMID 10739245.
  18. ^ a b Garret & Grisham, p. 503.
  19. ^ Fraser ME, James MN, Bridger WA, Wolodko WT, Phosphorylated and dephosphorylated structures of pig heart, GTP-specific succinyl-CoA synthetase in J. Mol. Biol., vol. 299, nº 5, June 2000, pp. 1325–39, DOI:10.1006/jmbi.2000.3807, PMID 10873456.
  20. ^ Yankovskaya V, Horsefield R, Törnroth S, et al., Architecture of succinate dehydrogenase and reactive oxygen species generation in Science, vol. 299, nº 5607, January 2003, pp. 700–4, DOI:10.1126/science.1079605, PMID 12560550.
  21. ^ Weaver T, Lees M, Zaitsev V, et al., Crystal structures of native and recombinant yeast fumarase in J. Mol. Biol., vol. 280, nº 3, July 1998, pp. 431–42, DOI:10.1006/jmbi.1998.1862, PMID 9665847.
  22. ^ Nishiyama M, Birktoft JJ, Beppu T, Alteration of coenzyme specificity of malate dehydrogenase from Thermus flavus by site-directed mutagenesis in J. Biol. Chem., vol. 268, nº 7, March 1993, pp. 4656–60, PMID 8444839.
  23. ^ (EN) KEGG, Interconnessioni del ciclo di Krebs con altri pathways cellulari. URL consultato il 10 ottobre 2014.

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • Giuliano Ricciotti, Biochimica di base, Italo Bovolenta, 2008, ISBN 978-88-08-01182-4.
  • V. Donald, Voet Judith G. e Pratt Charlotte W., Fondamenti di biochimica, Bologna, Zanichelli, 2001 ISBN 88-08-09151-1
  • Nelson David L. e Cox Michael M., Principi di biochimica, Bologna, Zanichelli, 2002 ISBN 88-08-09035-3
  • Berg Jeremy M., Tymoczko John L. e Stryer Lubert Biochimica, Bologna, Zanichelli, 2003 ISBN 88-08-07893-0
  • RH Garret, CM Grisham, Principi di Biochimica, Padova, ed. PICCIN, 2004, ISBN 88-299-1693-5.

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