Carcinoma del colon-retto

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Carcinoma del colon-retto
Adenocarcinoma, colon, gross pathology 62 lores.jpg
Adenocarcinoma vegetante del colon.
Tipo >98% Maligno
<2% Benigno
Cellula di origine Epitelio del colon
Fattori di rischio Fumo
Eccessiva assunzione di carni rosse
Eccesso di calorie
Basso consumo di fibre
Incidenza 40-60/100.000
Età media alla diagnosi 60 - 79 anni
Rapporto M:F 1,2:1
Classificazione e risorse esterne
ICD-9-CM (EN) 153.0-154.1
ICD-10 (EN) C18-C20
Adenocarcinoma coli.jpg
Sezione istologica di adenocarcinoma del colon.

Il carcinoma del colon-retto (CRC[1]) è il tumore maligno più frequente originato nel colon, nel retto e nell'appendice. Con 610.000 morti all'anno nel mondo, è la terza forma più comune di cancro[2].

Epidemiologia[modifica | modifica wikitesto]

Morti per cancro del colon-retto, standarizzati per età, per 100.000 abitanti nel 2004.[3]

██ nessun dato

██ meno di 2.5

██ 2.5-5

██ 5-7.5

██ 7.5-10

██ 10-12.5

██ 12.5-15

██ 15-17.5

██ 17.5-20

██ 20-22.5

██ 22.5-25

██ 25-27.5

██ più di 27.5

Il cancro al colon occupa il secondo posto per mortalità tumorale nell’uomo e il terzo nella donna[4][5]. È più frequente in nord-America, Europa occidentale e Nuova Zelanda. In Italia si osservano 40 nuovi casi ogni 100.000 abitanti, di cui la maggior incidenza si colloca tra la quinta e la settima decade. Mentre il cancro del colon colpisce indifferentemente entrambi i sessi, per il cancro del retto si ha un rapporto maschi:femmine di circa 2:1[6]. Nelle ultime 2 decadi si è assistito ad un progressivo aumento dell'insorgenza di CRC; tuttavia, grazie alla diagnosi precoce e all'evoluzione delle terapie, la sopravvivenza a 5 anni è notevolmente aumentata[5]. Le sedi maggiormente colpite sono il retto (39%) e il sigma (25%), senza però risparmiare nessun distretto colo-rettale.

Cause[modifica | modifica wikitesto]

Le cause esatte di questo tumore non sono ancora ben chiare tuttavia la componente genetica è preponderante[senza fonte], solitamente infatti le cellule di questo cancro possiedono mutazioni ereditate o acquisite nel corso della vita a carico di geni coinvolti nella via di trasduzione del segnale Wnt, e/o nella replicazione del DNA[7] o e/o nella riparazione del DNA[8].

Fattori e condizioni di rischio[modifica | modifica wikitesto]

Fermo restando che in genere la predisposizione primaria a questo genere di cancri è solitamente genetica[senza fonte], altri fattori che influenzano il rischio di contrarre questa malattia (soprattutto in persone geneticamente predisposte) sono:

  • Età: l'incidenza di CRC aumenta con l'età del soggetto. Raramente colpisce soggetti con età inferiore ai 50 anni. Casi di CRC in giovani adulti sono associati a condizioni di predisposizione familiare (vedi oltre).
  • Presenza di polipi del colon. Questa affermazione trova conforto dalle seguenti evidenze
    • Nei polipi isolati possono essere presenti aree di accertata malignità. Viceversa, nelle lesioni localizzate del carcinoma del colon-retto sono spesso presenti aree adenomatose riconducibili a precedenti formazioni polipoidi[9].
    • La sede di insorgenza dei polipi è sovente sede di insorgenza di CRC.
    • I soggetti con polipi hanno maggiore probabilità di sviluppare CRC rispetto ai soggetti sani[10].
    • Maggiori sono i polipi diagnosticati nel soggetto, maggiore è la probabilità di sviluppare CRC.
    • La polipectomia riduce l'insorgenza di CRC.
    • Durante interventi di chirurgia per CRC si riscontrano spesso adenomi multipli e sincroni.
  • Familiarità.
  • Fumo. I soggetti fumatori hanno una maggiore probabilità di morire per esiti di CRC rispetto ai soggetti non fumatori. Uno studio della American Cancer Society riporta che "donne fumatrici hanno una maggiore probabilità (40%) di morire per CRC rispetto alle donne non fumatrici. Analogamente, uomini fumatori hanno una maggiore probabilità (30%) di morire per CRC rispetto a uomini non fumatori"[12].
  • Dieta. L'alto contenuto di grassi e proteine nel regime alimentare aumenta l'insorgenza di CRC[13], in relazione al potere cancerogeno dei cataboliti proteici e del colesterolo. Altri studi confermano l'importanza del consumo di fibre e frutta come fattore di protezione[14]. In particolare, le vitamine e gli antiossidanti della frutta, come la vitamina C, acido folico, metionina, calcio e vitamina D, che possono ridurre il rischio di neoplasia colorettale. Ulteriore contributo alla salute dell’apparato digerente è fornito dagli acidi grassi a corta catena[15].
  • Fattori ambientali. Soggetti residenti in aree industrializzate hanno un rischio maggiore per lo sviluppo di CRC[4][10].
  • Presenza di processi infiammatori cronici dell'intestino, come la malattia di Crohn e la rettocolite ulcerosa[16][17]. Circa l'1% dei pazienti con CRC ha una storia clinica di rettocolite ulcerosa. Il rischio di sviluppare CRC è direttamente connesso con la gravità del danno della mucosa intestinale e con l'estensione del processo infiammatorio. Il rischio di sviluppare CRC nei soggetti con la malattia di Crohn è minore rispetto ai soggetti con rettocolite ulcerosa[18].
  • Ormoni. Le differenze in merito all'incidenza e all'età di insorgenza tra maschi e femmine possono essere attribuite al diverso pattern ormonale tra i due sessi; in particolare, l'accento è stato posto sugli estrogeni[19]. La presenza di dati contrastanti, rende questi studi ancora poco affidabili[20]. Infatti, è stato riportato un aumento dell'insorgenza di CRC in donne sottoposte a terapia sostitutiva per gli estrogeni[21], risultato in contrasto con l'ipotetico ruolo protettivo degli ormoni femminili.

Anatomia patologica[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi Tumore e anatomia patologica.
Aspetto macroscopico
I tumori del colon retto possono presentarsi in forma vegetante (protrudono nel canale intestinale, come i polipi), ulcerati (frequente), infiltranti la mucosa (margini netti e poco rilevati, rari) e anulare stenosante (come un anello intorno alla mucosa intestinale). Generalmente i tumori del colon destro hanno più spesso una morfologia vegetante; a causa del più ampio calibro del viscere a questo livello, stenotizzano il lume provocando occlusione intestinale solo nelle fasi più tardive (a meno che non siano localizzati a livello della valvola ileo-cecale); tuttavia, a dispetto dell'insorgenza più tardiva dei sintomi, tendono ad infiltrare la parete più precocemente rispetto al colon sinistro. Le neoplasie del colon sinistro invece danno più precocemente segno di sé (generalmente occlusione intestinale), ma tendono a infiltrare la parete del viscere con minore velocità.
Aspetto microscopico[22]
La classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) suggerisce la suddivisione in tumori epiteliali, carcinoidi, non epiteliali e del sistema emopoietico[23]. Il tipo più diffuso è l'adenocarcinoma (95%)[24], ma si riconoscono anche:

Formazioni polipoidi[modifica | modifica wikitesto]

Polipo del colon

Un polipo può svilupparsi dalla mucosa sana in circa 5 anni; tuttavia, affinché la lesione polipoide possa trasformarsi in carcinoma in situ occorrono circa 2 anni. Sono necessari altri 3 anni per sviluppare un carcinoma invasivo. Esistono diversi istotipi: adenoma tubulare (75%), adenoma tubulo-villoso (5%) e adenoma villoso (20%). L'importanza dei polipi è giustificata dalla capacità di trasformazione neoplastica in relazione ad alcune loro proprietà[25]:

  • Morfologia. I polipi sessili (larga base di impianto) hanno una maggiore capacità trasformante rispetto ai polipi peduncolati.
  • Istotipo. L'istotipo ad adenoma villoso evolve verso carcinoma più frequentemente rispetto all'adenoma tubulare.
  • Diametro. I polipi con un diametro maggiore di 2 cm evolvono più frequentemente a CIS rispetto a quelli di dimensioni inferiori.
  • Sede. I polipi localizzati in sede prossimale (colon ascendente e flessura epato-colica) evolvono più frequentemente verso il CIS rispetto a quelli localizzati in sede distale.
  • Numero. Maggiore è il numero di polipi, più elevato è il rischio di sviluppare CIS.

Patogenesi[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi Adenomatous Polyposis Coli, Ras (proteina) e P53.

Il cancro del colon-retto mostra un classico esempio di patogenesi multistep[4]; questo significa che affinché si possano accumulare le mutazioni necessarie alla genesi del carcinoma invasivo occorrono diversi step, intesi come momenti patologici caratterizzati dalla acquisizione di funzione di un proto-oncogene o dalla perdita di funzione di un gene oncosoppressore. Le mutazioni genetiche responsabili del cancro sporadico (non legate a mutazioni geneticamente acquisite) del colon-retto, sono le stesse che caratterizzano le forme ereditarie[26]; possono essere prese in considerazione 2 grandi vie patogenetiche[27]:

Esempio di correlazione anatomo-molecolare nella patogenesi del cancro del colon-retto attraverso la via APC/β-Catenina

Via dell'APC/β-Catenina[modifica | modifica wikitesto]

Responsabile dell'85% di CRC sporadico[22]. Il paradigma è rappresentato dalla sindrome genetica poliposi adenomatosa familiare, che rappresenta una particolare malattia nella quale il soggetto eredita una copia già mutata del gene APC; tale condizione configura uno stato di rischio molto elevato per la genesi di cancro di colon-retto nei soggetti giovani. Tale fenomeno è in accordo con il concetto di primo colpo formulata da Kudson nel 1970[28], il quale afferma che un soggetto che eredita un allele mutato di un gene oncosoppressore è maggiormente predisposto allo sviluppo di un tumore, essendo necessaria una sola mutazione e non due (come accade nel casi sporadici) affinché il prodotto genico cessi la sua attività. Nel caso in cui il CRC non sia correlabile ad un precedente complesso sindromico genetico (CRC sporadico), APC è mutato nell'80% dei casi; non solo, tumori sporadici senza coinvolgimento di APC, presentano mutazioni della β-Catenina, proteina facente parte dei complessi di trasduzione e di adesione e strettamente modulata da APC. APC è una shuttle protein, ovvero, una proteina in grado di attraversare la membrana nucleare attraverso segmenti proteici di localizzazione cellulare; quando APC si trova nel citoplasma lega una serie di proteine tra cui la axina, la GSK-3β e la β-Catenina; attraverso tale complesso la β-catenina viene fosforilata, ubiquitinata e destinata alla degrazione attraverso il proteasoma[27]. Qualora il complesso APC non fosse funzionante, si avrebbe un accumulo di β-catenina, in grado di aggregarsi e traslocare nel nucleo, attivando la trascrizione del gene Myc e della ciclina D1 e promuovendo la proliferazione cellulare. Non solo; la β-Catenina gioca un ruolo importante nella stabilizzazione delle giunzioni intercellulari e della inibizione da contatto[22]. L'attivazione o inibizione della via APC/β-catenina dipende principalmente dal legame di Wnt con il suo recettore Frizzled sulla membrana plasmatica. Quando Wnt è presente la β-catenina si stacca dal complesso APC-axina, trasloca nel nucleo e trascrive specifici geni che promuovono la proliferazione, se invece Wnt non è presente lo stesso complesso induce la degradazione di β-catenina da parte del proteasoma.

Stato OFF Nello stato spento, cioè in assenza di Wnt, la segnalazione a valle da parte del recettore Frizzled è inibita da una SFRP (Secreted frizzled-related protein) facente parte di una classe di proteine antagoniste di Wnt e da WIF1 (Wnt inhibitor factor 1), mentre un secondo recettore fondamentale per la segnalazione di questa via, LRP (Lipoprotein receptor-related protein) è inibito da una delle quattro DKK (dickkopf) note nell'uomo. Associata a Frizzled si trova sempre la fosfoproteina Dvl (Dishevelled). β-catenina si trova o legata ai complessi di adesione di membrana costituiti da E-caderina, dove è adesa a α-catenina e p120 oppure libera nel citoplasma ed associata ad un complesso proteico formato axina (cui è associata PP2A), APC, GSK3β e WTX. La proteina chinasi GSK3β e CK1 fosforilano ripetutamente β-catenina che perde affinità per il complesso proteico a cui si trovava legata, viene quindi poliubiquitinata da TrCP ed inviata alla degradazione nel proteasoma.

Stato ON Se Wnt è presente si lega al suo recettore Frizzled, associato ancora una volta a Dishevelled. Wnt attiva anche LRP cui si associa il complesso proteico formato da APC, axina, GSK3β, CK1 e dalla β-catenina che viene inibito dal legame di Wnt con Frizzled, così β-catenina si distacca e migra nel nucleo dove si associa ai fattori di trascrizione TCF e Prop1 nonché ad altri cofattori (CBP, Pygo, BCL9 e Cdk8) trascrivendo geni che codificano per proteine che favoriscono la proliferazione cellulare come Myc e la ciclina D nonché per proteine di adesione come CD44.

Dunque una mutazione di APC o della β-Catenina comporta un'eccessiva proliferazione dell'epitelio e un'aberrante interazione cellula-cellula.

Il secondo gradino della via APC/β-Catenina è rappresentato da una serie di processi multistep mutageni catalizzati dall'intensa proliferazione epiteliale. Ogni mutazione comporta un'ulteriore perdita del controllo genico (instabilità cromosomica[10]), correlando con maggiore possibilità di mutazioni e evoluzione verso il fenotipo maligno. Il primo gene da prendere in considerazione è K-Ras, oncogene mutato in oltre il 50% dei carcinomi del colon e responsabile della trasduzione dei segnali di proliferazione. In passato è stata posta particolare attenzione nel ruolo del gene DCC (deleted in colon cancer); tuttavia, esperimenti su topi mutanti con delezione di entrambi i geni DCC, hanno dimostrato l'assenza di conseguenti anomalie oncologiche[29]. La perdita di SMAD2 e in particolare SMAD4, geni codificanti per proteine coinvolte nella via di segnalazione del TGF-β, sembra avere un effetto oncogeno particolarmente importante del carcinoma del colon-retto e in altri tumori del tratto gastro-intestinale[30]. Il 70-80%[22] dei CRC presenta perdita del braccio corto del cromosoma 17, evento che comporta l'assenza del gene P53, nodo fondamentale dell'oncosoppressione; tale fenomeno sembra sia fondamentale per l'invasività e la capacità metastatizzante del CRC, correlando con una prognosi maggiormente negativa[31].

In seguito alla perdita di APC possono accumularsi una serie di mutazioni che possono riguardare numerosi geni; tali eventi configurano un processo multistep, a più gradini, nel quale ad ogni modificazione molecolare si correla ad un'entità anatomo-patologica e clinica differente (vedi immagine).

Via dell'instabilità dei microsatelliti, MIN[modifica | modifica wikitesto]

Responsabile del 15% di CRC[22]. Il paradigma è rappresentato dalla sindrome genetica cancro colorettale ereditario non poliposico. I cromosomi risultano integri. La mutazione avviene a carico dei mismatch repair[32], geni che codificano per proteine riparatrici del DNA. Questo si traduce in un accumulo di mutazioni durante i processi mitotici, soprattutto a carico del DNA microsatellite (sequenze ripetute di DNA non codificante, ma importantissimo sito di modulazione dei processi di induzione o arresto della trascrizione[33]).

Clinica[modifica | modifica wikitesto]

Insorgenza relativa di CRC nei vari tratti del colon[34].

I siti maggiormente colpiti da CRC sono rispettivamente il retto e il colon sigma. Inizialmente, i sintomi possono essere
sfumati e vaghi; può invece comparire precocemente l'anemia sideropenica, dovuta al sanguinamento cronico. Le localizzazioni a destra, portano alla perdita occulta di sangue a stillicidio, con astenia e calo ponderale; le localizzazioni a sinistra possono invece manifestarsi con sanguinamento visibile che raramente porta verso anemia. In questo caso, il cilindro fecale può presentarsi verniciato di sangue (ematochezia), elemento che pone problematiche in diagnosi differenziale con il sanguinamento da emorroidi.
Analogamente, le alterazioni dell'alvo sono relative alla localizzazione del CRC; infatti, mentre per le localizzazioni a destra l'alvo tende ad essere tendenzialmente diarroico (deficit di assorbimento), nelle localizzazioni a sinistra si ha spesso stipsi. La stipsi può essere conseguenza sia di una ostruzione meccanica, sia del danno alle strutture nervose dovuto all'infiltrazione del tumore. Nelle forme localizzate al retto può esserci tenesmo e restringimento del calibro delle feci. Va sempre tenuto in considerazione che il dolore è un sintomo tardivo che testimonia l'invasione dei plessi nervosi da parte del tumore. La propagazione infiltrativa per contiguità può portare all'alterazione morfologica e funzionale di organi viciniori, quali la vescica, la vagina, la prostata, le vescicole seminali, l'intestino tenue e lo stomaco. La disseminazione per via linfatica è frequente, con interessamento dei linfonodi epicolici e paracolici. Negli stadi più avanzati della malattia possono essere interessati tali distretti linfonodali: A livello del retto esistono tre vie principali di deflusso linfatico[35]:

La disseminazione per via ematica assume un ruolo di rilievo in quanto, negli stadi avanzati di malattia, è spesso possibile rintracciare metastasi epatiche in virtù della stretta connessione portale tra intestino e fegato. In alcuni casi è possibile ritrovare metastasi nei corpi vertebrali; tale reperto si associa alla presenza di anastomosi porto-cavali in grado di convogliare il sangue verso le strutture dello scheletro assiale.
Sintomi sistemici, possono essere febbre, palpitazioni, pallore, cachessia ed astenia.[4][10]

Complicanze[modifica | modifica wikitesto]

Anatomia dei linfonodi di colon e retto: 1. Linfonodi mesenterici superiori; 2. Linfonodi ileocolici; 3. Linfonodi prececali; 4. Linfonodi retrocecali; 5. Linfonodi appedicolari. Linfonodi mesocolici: 6. Paracolici; 7. Del colon discendente; 8. Del colon trasverso; 9. Del colon ascendente; 10. Linfonodi mesenterici inferiori; 11. Del sigma; 12. Del retto superiore.

Nausea, vomito e alvo chiuso a feci e gas possono essere manifestazioni di un'occlusione intestinale acuta (soprattutto per le localizzazioni prossimali) primaria o secondaria ad intussuscezione[36]. La distensione addominale e gli effetti lesivi diretti del tumore possono essere causa di perforazione e emorragia acuta, con anemia acuta e collasso cardio-circolatorio. La peritonite è una complicazione tardiva dovuta all'invasione del peritoneo; analogamente, l'invasione delle strutture pelviche può portare alla formazioni di ascessi[37]. L'invasione batterica del torrente ematico è secondaria a lesione della mucosa. La batteriemia conseguente può essere responsabile di shock settico e rapidissimo peggioramento del quadro clinico. L'invasione della pelvi pelvi renale può portare ad insufficienza renale e uremia più o meno grave.

Stadiazione[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi Classificazione TNM e Stadio tumorale.

La prognosi nei soggetti con cancro del colon-retto dipende strettamente dal grado di invasione tissutale locale, dall'infiltrazione degli organi vicini e dalla presenza di metastasi linfonodali o ad altri organi.
Si possono utilizzare diversi sistemi di stadiazione, che correlano strettamente con il profilo prognostico e la sopravvivenza a 5 anni[38]. La classificazione di Dukes, proposta dal dottor Cuthbert E. Dukes nel 1932, pone l'accento sulla infiltrazione tissutale, sul coinvolgimento linfonodale e sulla presenza di metastasi a distanza[39]. La classificazione TNM, più attuale, pone maggiore attenzione al grado di infiltrazione tissutale, discriminando tra l'invasione della sola mucosa, dello strato muscolare o della sierosa[40]. Benché i reperti strumentali siano molto importati per diagnosticare le lesioni neoplastiche a distanza e il coinvolgimento linfonodale, per una corretta valutazione della stadiazione, e quindi della prognosi, si rende necessaria la valutazione istologica post-operatoria[41].

Dukes Astler-Coller modificata Classificazione TNM Classificazione numerica Descrizione anatomopatologica Sopravvivenza a 5 anni
A A T1 N0 M0 I Interessa la mucosa e la sottomucosa >90%
A B1 T2 N0 M0 I Si estende allo strato muscolare >90%
B B2 T3 N0 M0 IIA Si estende alla tonaca muscolare 70-85%
B B3 T4 N0 M0 IIB Si estende alla sierosa 55-65%
C C1 T1-2 N1 M0 IIIA Metastasi a 1-3 linfonodi regionali 45-55%
C C2 T3-4 N1 M0 IIIB 45-55%
C C3 Tx N2 M0 IIIc Metastasi a 4 o più linfonodi regionali 20-30%
D D Tx Nx M1 IV Metastasi a distanza 5%

Diagnosi e screening[modifica | modifica wikitesto]

Cancro del colon sigma in soggetto con la malattia di Crohn

L'evoluzione del cancro del colon-retto è lenta; per questo motivo, lo screening è uno strumento importante per la diagnosi precoce e per organizzare una migliore strategia terapeutica. Ciò nonostante, lo screening per il cancro del colon-retto è una procedura ancora poco diffusa[42].
In Italia lo screening consiste nella ricerca del sangue occulto nelle feci (vedi oltre). I soggetti, maschi e femmine, di età compresa tra i 50 e i 69 anni sono invitati dalla propria azienda sanitaria locale ad eseguire ogni 2 anni, con unico campione e senza restrizioni dietetiche, il test per la ricerca del sangue occulto[43]. Se il test risulta positivo, si consiglia di eseguire ulteriori indagini (colonscopia o clisma opaco) per identificare la natura nel sanguinamento. Una valida alternativa può essere rappresentata dalla colonscopia virtuale[44], per offrire al paziente un esame con minore invasività e risultati sovrapponibili ai metodi classici.

Analisi ematochimiche[modifica | modifica wikitesto]

Oltre alla possibile anemizzazione (Hb minore di 12 g/dl) è utile il dosaggio sierico di alcuni markers tumorali il CA-19.9 e il CEA (vedi oltre)[34]; tali reperti possono essere utili soprattutto per il follow-up dopo resezione chirurgica della neoplasia.

Ricerca del sangue occulto nelle feci[modifica | modifica wikitesto]

Il test consiste nel ricercare sangue nelle feci del paziente (Hemoccult). Si possono avere falsi positivi se il soggetto presenta lesioni sanguinanti del colon[45] (ulcerazioni, colite, diverticolite) o falsi negativi per errori tecnici del laboratorio, sanguinamento intermittente o dieta ricca di vitamina C[46]. Vengono utilizzati due tipi di test: il test chimico ed immuno-chimico. La sensibilità di quest'ultimo è molto maggiore rispetto al test chimico senza che vi sia tuttavia una riduzione critica della specificità[47].

Una delle novità più promettenti in questo campo sembra essere quella della quantificazione del DNA presente nelle feci. In questo caso non si rileva la prensenza del sangue, ma si riesce a "pesare"[48] il quantitativo di DNA che è dipendente dalla maggiore esfoliazione che avviene nel cancro al colon-retto. In questo modo sembra si riducano sensibilmente i falsi negativi.

Immagine TAC, PET e sovrapposizione PET-TAC in un cancro del colon-retto; si notano intense aree di captazione a livello del colon sigma (area captante a destra) e a livello dei linfonodi (area captante in alto a sinistra)

Sigmoidoscopia e colonscopia[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi colonscopia.

Con questi esami vengono valutate le lesioni del colon, siano esse infiammatorie, polipoidi o neoplastiche maligne. Queste indagini, oltre a fornire informazioni sulla stato delle mucose e sulla morfologia delle lesioni, possono essere utili per prelevare frammenti di tessuto sospetto[49].

Clisma opaco[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi clisma opaco.

Le indagini radiologiche del colon (clisma opaco a doppio contrasto) sono utili per indagare la sede e le dimensioni delle lesioni[50] (difficile evidenziare formazioni inferiori al centimetro). Il clisma è inoltre in grado di dare informazioni sullo stato del colon a monte e a valle della lesione (È comunque una metodica poco usata in quanto le altre tecniche, specie TC e colonscopia hanno un'efficacia diagnostica superiore e la seconda ha anche il vantaggio di essere terapeutica nei casi limitati alla mucosa).

Tomografia assiale computerizzata e risonanza magnetica nucleare[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi Tomografia assiale computerizzata e Risonanza magnetica nucleare.

La TAC e l'angioTAC possono essere utili come guida per l'intervento chirurgico[51]; l'esame è in grado di fornire informazioni sull'invasione degli organi vicinori, sull'interessamento linfonodale e sulla presenza di metastasi epatiche[52]. In alternativa può essere usata la risonanza magnetica nucleare (RNM), più sensibile per l'indagine delle metastasi epatiche.

Tomografia ad emissione di positroni[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi Tomografia ad emissione di positroni.

La PET è usata per lo studio delle piccole metastasi[51]. L'uso combinato di PET e TAC è in grado di aumentare specificità e sensibilità[53]

Ecografia[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi Ecografia.

L'esame ecografico è particolarmente utile per lo studio delle metastasi epatiche e per le procedure ecoguidate di biopsia delle stesse[54].

Antigene carcino-embrionario[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi Antigene carcino-embrionario.

Il CEA è un marker tumorale che può essere indagato in corso di cancro del colon retto. I livelli standard di CEA sono inferiori a 5 μg/mL[55]; livelli superiori possono essere riscontrati in corso di epatite, polmonite e gastroenterite. Inoltre, possono essere riscontrati soggetti con alti livelli di CEA senza che vi sia una patologia sottostante. Questi elementi rendono il test poco specifico per lo screening e la diagnosi di CRC; la valutazioni del CEA assumono un particolare significato nel follow-up post-operatorio: riscontrare alti livelli nei soggetti colostomizzati correla con recidiva o malattia metastatica[56][57].

Test di RAS[modifica | modifica wikitesto]

Il test di RAS è il primo test genetico che permette di determinare, al momento della diagnosi del tumore del colon retto metastatico, lo stato normale (“wild-type”) o mutato, di due geni che codificano proteine appartenenti alla famiglia RAS (KRAS e NRAS). Il test, quindi, individua i biomarcatori oncologici che possono predire la risposta del tumore del colon retto metastatico terapia anti-tumorale con farmaci mirati anti-EGFR. Si parla di “terapia personalizzata”.

Diagnosi differenziale[modifica | modifica wikitesto]

Per le analoghe manifestazioni cliniche, occorre porre diagnosi differenziale con

Terapia[modifica | modifica wikitesto]

Illustrazione schematica della tecnica colostomica.

La chirurgia rappresenta il primo e più importante presidio terapeutico[10], in base alle linee guida per ottenere la radicalità oncologica si deve effettuare una larga resezione del tratto di intestino con escissione del mesentere e dei linfonodi di drenaggio, manipolare il meno possibile il segmento interessato per evitare la diffusione di cellule neoplastiche ed infine fare una valutazione della cavità peritoneale per escludere la presenza di malattia residua o metastatica (che potrebbe essere sfuggita alla TAC).

Terapia Adiuvante[modifica | modifica wikitesto]

Consiste nel trattare il paziente per evitare recidive di malattia dopo l'intervento chirurgico (vedi anche terapia adiuvante). Non vi sono Candidati i pazienti con stadio di malattia A o B1, è indicata nei pazienti in stadio C mentre non esistono indicazioni condivise per lo stadio II o B2-3.

Gli schemi possibili sono:

Sono in studio terapie con farmaci di tipo mirato in associazione ai precedenti (Bevacizumab e Cetuximab) ma attualmente questi non sono inseriti negli standard terapeutici.

Specificatamente nel cancro del retto questi schemi possono essere accompagnati in vario modo alla radioterapia; che può essere postoperatoria o preoperatoria. In ogni caso si ha una dimunuzione delle recidive locali e a distanza; più marcata col secondo metodo che presenta anche un profilo di tossicità minore (non si hanno però in questo caso dati certi sull'aumento della sopravvivenza).

Chemio-Radioterapia neoadiuvante[modifica | modifica wikitesto]

Questa viene utilizzata solo nel carcinoma del retto, ed ha come obiettivi clinici quelli sotto riportati:

  • riduzione dell'estensione tumorale, tale da permettere di non resecare con l'intervento chirurgico lo sfintere anale e il muscolo elevatore dell'ano.
  • aumento della sopravvivenza
  • diminuzione della tossicità rispetto alla terapia adiuvante

Di conseguenza viene effettuata quando:

  • la malattia è in stadio avanzato (Con un T di 3 o 4 o linfonodi positivi).
  • i pazienti candidati all'intervento di amputazione addomino-perineale devono essere valutati per una terapia neoadiuvante atta a risparmiare lo sfintere anale.
  • in pazienti in cui la chemioterapia è controindicata.

Normalmente è effettuata solo la radioterapia; in ambito di studi clinici si possono associare i chemioterapici (di solito il 5-fluorouracile + acido folinico e la capecitabina)

Terapia del carcinoma metastatico[modifica | modifica wikitesto]

Le principali sedi di metastasi del carcinoma colo-rettale sono:

  • fegato
  • linfonodi addominali
  • polmone
  • peritoneo
  • ovaio
  • surrene
  • pleura
  • osso
  • cervello

Questi sono gli obiettivi:

  • aumento della sopravvivenza
  • miglioramento della qualità di vita
  • aumento dell'intervallo di tempo libero da sintomi
  • guarigione (questa è possibile solo in condizioni particolari)

La chemioterapia del tumore metastatico si avvale principalmente del 5-fluorouracile, in infusione continua per limitare gli effetti collaterali: quello che si può riscontrare più spesso con questo metodo è la sindrome mani-piedi. I principali effetti tossici del Fluorouracile somministrato in bolo sono invece leucopenia, piastrinopenia, mucosite, diarrea).
Il Fluorouracile può essere associato ad altri farmaci antitumorali (irinotecan e/o oxaliplatino) o ad anticorpi monoclonali [cetuximab, panitumumab, bevacizumab]). La chemioterapia sistemica si pone come obiettivo

  • rendere resecabili delle lesioni epatiche che inizialmente non lo sono
  • prolungare la sopravvivenza
  • migliorare la qualità della vita del paziente


Purtroppo la guarigione non è un obiettivo verosimile del trattamento del carcinoma del colon o del retto con metastasi a distanza, a meno che non si tratti di noduli che possono essere completamente asportati chirurgicamente (eventualmente dopo una chemioterapia sistemica).

Oltre alla terapia endovena appena citata (che richiede l'ospedalizzazione, in genere in regime di day hospital giornaliero) è possibile optare per la terapia orale a domicilio basata sui profarmaci del 5-fluorouracile (come la capecitabina o lo UFT); lo svantaggio principale consiste nell'assunzione di un numero elevato di compresse al giorno e nella tossicità cutanea analoga a quella descritta per l'infusione di Fluorouracile.

Anche la Capecitabina e lo UFT possono essere associati ad oxaliplatino o irinotecan (quest'ultimo insieme all'acido folinico) per aumentarne l'efficacia tramite gli schemi FOLFOX e FOLFIRI rispettivamente. Schemi più comuni:

  • FOLFIRI+/- Ab anti-EGFR o Ab anti VEGF: irinotecan + 5fluorouracile + acido folinico
  • FOLFOX+/- Ab anti-EGFR o Ab anti VEGF: oxaliplatino + 5fluorouracile + acido folinico
  • XELOX o CAPOX+/- Ab anti-EGFR o Ab anti VEGF: oxaliplatino + capecitabina (i 2 schemi usano dosi differenti dei 2 farmaci)
  • XELIRI+/- Ab anti-EGFR o Ab anti VEGF: irinotecan + capecitabina
  • FOLFOXIRI: oxaliplatino + irinotecan + 5-fluorouracile e acido folinico

Sono inoltre disponibili target therapies mediante bevacizumab (anti VEGF, rende la vascolarizzazione tumorale più simile a quella fisiologica riducendo il numero dei vasi e favorendo un miglior rilascio dei chemioterapici entro la massa tumorale.) e anticorpi anti EGFR (cetuximab e panitumumab). Nell'uso di questi ultimi è importante valutare lo stato delle proteine che trasmettano il segnale a valle del recettore; nel caso queste siano mutate possono dare resistenza al farmaco (ad esempio RAS). Inoltre è bene tener presenta anche della tossicità cutanea di questi inibitori.

Il bevacizumab va sospeso in caso di interventi chirurgici in quanto aumenta il rischio di emorragia.

Follow Up[modifica | modifica wikitesto]

Il paziente deve essere seguito nel tempo (vedi anche follow-up) dopo il trattamento primario per monitorare l'eventuale insorgenza di recidive o metastasi a distanza. Si consiglia:

Negli stadi II e III:

  • determinazione del CEA ogni 4 mesi per 3 anni e poi ogni 6 mesi per altri 2.
  • diagnostica per immagine ogni 6 mesi per 3 anni (TC torace/addome alternati ad ecografia epatica e radiografia del torace).
  • colonscopia: in genere si effettua una prima colonscopia pochi mesi dopo l'intervento con lo scopo principale di valutare la situazione della anastomosi chirurgica. In seguito la cadenza di questo esame (in assenza di polipi o altre anomalie) è ogni 3-5 anni.

Prognosi[modifica | modifica wikitesto]

Attualmente con l’impiego dei programmi di screening la neoplasia o le condizioni precancerose (polipi adenomatosi) vengono riconosciute e diagnosticate precocemente, dando una sopravvivenza globale a 5 anni, dopo intervento chirurgico curativo, tra il 55% e il 75%[34].

Galleria di immagini[modifica | modifica wikitesto]

Note[modifica | modifica wikitesto]

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Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

Oncologia[modifica | modifica wikitesto]

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Patogenesi e genetica[modifica | modifica wikitesto]

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Anatomia patologica[modifica | modifica wikitesto]

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Medicina interna[modifica | modifica wikitesto]

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  • Claudio Rugarli, Medicina interna sistematica, 5ª ed., Masson, 2005, ISBN 978-88-214-2792-3.

Diagnostica per immagini e radioterapia[modifica | modifica wikitesto]

Chirurgia[modifica | modifica wikitesto]

  • Dionigi, Basi teoriche e Chirurgia generale - Chirurgia specialistica, 4ª ed., Padova, Elsevier Masson, 2006, ISBN 978-88-299-1654-2.
  • Mazzeo - Forestieri, Trattato di chirurgia oncologica, PICCIN - Nuova libreria, 2006, ISBN 88-214-2912-1.

Terapia farmacologica, chemioterapia[modifica | modifica wikitesto]

  • Brunton, Lazo, Parker, Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia 11/ed, McGraw Hill, 2006, ISBN 978-88-386-3911-1.
  • Bertram G. Katzung, Farmacologia generale e clinica, Padova, Piccin, 2006, ISBN 88-299-1804-0.
  • Linee Guida dell'Associazione Italiana di Oncologia Medica per i tumori del colon-retto.

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

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