BRCA2

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BRCA2
Struttura chimica
Ricostruzione della struttura della proteina codificata dai geni BRCA
Gene
HUGO BRCA2 ; BRCC2; FACD; FAD; FAD1; FANCB; FANCD; FANCD1
Entrez 675
Locus Chr. 13 - 31.87 q31.79 - 31.87
Proteina
UniProt P51587

BRCA2 (dall'inglese Breast Cancer Type 2 susceptibility protein, proteina di suscettibilità al cancro della mammella tipo 2) è una proteina che negli esseri umani è codificata dal gene BRCA2.[1] BRCA2 appartiene alla famiglia dei geni oncosoppressori[2][3] e il suo prodotto genico è coinvolto nella riparazione dei tratti cromosomici danneggiati, con un ruolo importante nella riparazione degli errori e delle rotture nel doppio filamento di DNA.[4]

Il gene BRCA2 è situato sul braccio (q) lungo del cromosoma 13, nella posizione 12.3 (13q12.3), dalla coppia di basi 31,787,616 alla coppia 31,871,804.[1]

Struttura e funzione[modifica | modifica sorgente]

Sebbene le strutture di BRCA1 e BRCA2 siano molto differenti, tuttavia alcune funzioni dei due geni sono correlate: le proteine codificate da entrambi i geni sono essenziali per la riparazione del DNA danneggiato. La proteina BRCA2 si lega e regola la proteina codificata dal gene RAD51 per correggere le rotture nel DNA. Queste rotture possono essere causate da radiazioni naturali o mediche o dall'esposizione ad altri agenti ambientali, ma possono anche avvenire quando i cromosomi si scambiano materiale genetico durante la meiosi (crossing over). Anche la proteina BRCA1 interagisce con la proteina RAD51. Riparando il DNA, queste tre proteine hanno un ruolo fondamentale nel mantenere intatta la stabilità del genoma umano e nel prevenire riassetti genetici pericolosi, che possano condurre a neoplasie ematologiche.[4]

Come BRCA1, probabilmente anche BRCA2 regola l'attività di altri geni ed ha un ruolo importante nello sviluppo embrionale.

Importanza clinica[modifica | modifica sorgente]

Certe variazioni del gene BRCA2 provocano un aumento del rischio di contrarre un carcinoma mammario. I ricercatori hanno identificato centinaia di mutazioni nel gene BRCA2, molte delle quali aumentano il rischio di neoplasie maligne. Solitamente le mutazioni di BRCA2 sono inserzioni o delezioni di un piccolo numero di coppie di basi del DNA nei geni. Il risultato di tali mutazioni è la codifica di una proteina anormale da parte del gene BRCA2, che non funziona in maniera corretta. I ricercatori ritengono che la proteina BCRA2 difettosa è incapace di riparare le mutazioni che si presentino in altri geni. Di conseguenza tali mutazioni si assommano e possono indurre le cellule a dividersi in maniera incontrollata, dando vita ad una massa neoplastica.

Gli individui che posseggono due copie mutate del gene BRCA2 soffrono di un tipo di anemia di Fanconi. Questa condizione è causata da livelli estremamente ridotti di proteina BRCA2 nelle cellule, cosa che permette l'accumulo di DNA danneggiato. I pazienti affetti da anemia di Fanconi sono inclini a diversi tipi di leucemia (un tipo di cancro delle cellule sanguigne); a tumori solidi, in particolare della testa, del collo, della pelle e degli organi riproduttivi; e a soppressione del midollo osseo (produzione ridotta di cellule sanguigne che porta all'anemia). Le mutazioni del DNA di BRCA1 o BRCA2, piuttosto che l'aploinsufficienza, sono alla base della perdita di funzionalità dei corrispondenti prodotti genici, con aumento della suscettibilità alle mutazioni geniche che solo alla base della genesi di alcuni sottogruppi di linfoma e leucemia.[4]

Oltre al carcinoma della mammella negli uomini e nelle donne, mutazioni in BRCA2 portano anche ad un maggiore rischio di contrarre carcinomi alle ovaie, alle tube di Falloppio, alla prostata e al pancreas, così come di contrarre un melanoma. In alcuni studi, mutazioni nella parte centrale del gene sono state associate con un rischio maggiore di contrarre carcinoma ovarico e con uno minore di carcinoma prostatico rispetto a mutazioni in altre zone del gene. Numerose altre neoplasie sono state riscontrate in certe famiglie con mutazioni di BRCA2.

Storia[modifica | modifica sorgente]

Il gene BRCA2 fu scoperto nel 1994 dal professor Michael Stratton e dal dottor Richard Wooster, dell'Institute od Cancer Research, in Regno Unito.[1] Il Wellcome Trust Sanger Institute, ad Hinxton (Cambridgeshire, Regno Unito) ha collaborato con Stratton e Wooster nell'isolare il gene. In onore di questa scoperta e di questa collaborazione, il Wellcome Trust ha partecipato alla costruzione di una pista ciclabile che collegasse l'Addenbrooke's Hospital di Cambridge con il vicino paese di Great Shelford. Questa pista è decorata con oltre 10000 linee di quattro colori, che rappresentano la sequenza nucleotidica di BRCA2.

Interazioni[modifica | modifica sorgente]

Si è scoperto che BRCA2 interagisce con BRE,[5] filamina,[6] RPA1,[7] BRCC3,[5] RAD51,[5][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19] BARD1,[5][20] HMG20B,[21][22] FANCD2,[23][24][25] FANCG,[26] BRCA1,[5][12][18][27] PLK1,[9][28] PCAF,[9][29] C11orf30,[30] P53,[5][19] BUB1B,[31] BCCIP,[17] SHFM1[32][33] e SMAD3.[34]

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ a b c Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J, Quirk Y, Ford D, Collins N, Nguyen K, Seal S, Tran T, Averill D, et al., Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13 in Science, vol. 265, nº 5181, settembre 1994, pp. 2088–90, DOI:10.1126/science.8091231, PMID 8091231.
  2. ^ Duncan JA, Reeves JR, Cooke TG, BRCA1 and BRCA2 proteins: roles in health and disease in Molecular pathology: MP, vol. 51, nº 5, ottobre 1998, pp. 237–47, DOI:10.1136/mp.51.5.237, PMID 10193517.
  3. ^ Yoshida K, Miki Y, Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage in Cancer science, vol. 95, nº 11, novembre 2004, pp. 866–71, DOI:10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x, PMID 15546503.
  4. ^ a b c Friedenson B., Breast cancer genes protect against some leukemias and lymphomas, 2008. DOI 10.4016/6090.01
  5. ^ a b c d e f Yuanshu Dong, Hakimi Mohamed-Ali, Chen Xiaowei, Kumaraswamy Easwari, Cooch Neil S, Godwin Andrew K, Shiekhattar Ramin, Regulation of BRCC, a holoenzyme complex containing BRCA1 and BRCA2, by a signalosome-like subunit and its role in DNA repair in Mol. Cell, vol. 12, nº 5, novembre 2003, pp. 1087-99, DOI:10.1016/S1097-2765(03)00424-6, PMID 14636569.
  6. ^ Y Yuan, Shen Z, Interaction with BRCA2 suggests a role for filamin-1 (hsFLNa) in DNA damage response in J. Biol. Chem., vol. 276, nº 51, dicembre 2001, pp. 48318-24, DOI:10.1074/jbc.M102557200, PMID 11602572.
  7. ^ Johnson M S Wong, Ionescu Daniela, Ingles C James, Interaction between BRCA2 and replication protein A is compromised by a cancer-predisposing mutation in BRCA2 in Oncogene, vol. 22, nº 1, gennaio 2003, pp. 28-33, DOI:10.1038/sj.onc.1206071, PMID 12527904.
  8. ^ S K Sharan, Morimatsu M, Albrecht U, Lim D S, Regel E, Dinh C, Sands A, Eichele G, Hasty P, Bradley A, Embryonic lethality and radiation hypersensitivity mediated by Rad51 in mice lacking Brca2 in Nature, vol. 386, nº 6627, aprile 1997, pp. 804-10, DOI:10.1038/386804a0, PMID 9126728.
  9. ^ a b c Horng-Ru Lin, Ting Nicholas S Y, Qin Jun, Lee Wen-Hwa, M phase-specific phosphorylation of BRCA2 by Polo-like kinase 1 correlates with the dissociation of the BRCA2-P/CAF complex in J. Biol. Chem., vol. 278, nº 38, settembre 2003, pp. 35979-87, DOI:10.1074/jbc.M210659200, PMID 12815053.
  10. ^ David S Yu, Sonoda Eiichiro, Takeda Shunichi, Huang Christopher L H, Pellegrini Luca, Blundell Tom L, Venkitaraman Ashok R, Dynamic control of Rad51 recombinase by self-association and interaction with BRCA2 in Mol. Cell, vol. 12, nº 4, ottobre 2003, pp. 1029-41, DOI:10.1016/S1097-2765(03)00394-0, PMID 14580352.
  11. ^ P L Chen, Chen C F, Chen Y, Xiao J, Sharp Z D, Lee W H, The BRC repeats in BRCA2 are critical for RAD51 binding and resistance to methyl methanesulfonate treatment in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 95, nº 9, aprile 1998, pp. 5287-92, PMID 9560268.
  12. ^ a b C J Sarkisian, Master S R, Huber L J, Ha S I, Chodosh L A, Analysis of murine Brca2 reveals conservation of protein-protein interactions but differences in nuclear localization signals in J. Biol. Chem., vol. 276, nº 40, ottobre 2001, pp. 37640-8, DOI:10.1074/jbc.M106281200, PMID 11477095.
  13. ^ A K Wong, Pero R, Ormonde P A, Tavtigian S V, Bartel P L, RAD51 interacts with the evolutionarily conserved BRC motifs in the human breast cancer susceptibility gene brca2 in J. Biol. Chem., vol. 272, nº 51, dicembre 1997, pp. 31941-4, PMID 9405383.
  14. ^ T Katagiri, Saito H, Shinohara A, Ogawa H, Kamada N, Nakamura Y, Miki Y, Multiple possible sites of BRCA2 interacting with DNA repair protein RAD51 in Genes Chromosomes Cancer, vol. 21, nº 3, marzo 1998, pp. 217-22, DOI:10.1002/(SICI)1098-2264(199803)21:3<217::AID-GCC5>3.0.CO;2-2, PMID 9523196.
  15. ^ Luca Pellegrini, Yu David S, Lo Thomas, Anand Shubha, Lee MiYoung, Blundell Tom L, Venkitaraman Ashok R, Insights into DNA recombination from the structure of a RAD51-BRCA2 complex in Nature, vol. 420, nº 6913, novembre 2002, pp. 287-93, DOI:10.1038/nature01230, PMID 12442171.
  16. ^ Madalena Tarsounas, Davies Adelina A, West Stephen C, RAD51 localization and activation following DNA damage in Philos. Trans. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci., vol. 359, nº 1441, Jan. 2004, pp. 87-93, DOI:10.1098/rstb.2003.1368, PMID 15065660.
  17. ^ a b J Liu, Yuan Y, Huan J, Shen Z, Inhibition of breast and brain cancer cell growth by BCCIPalpha, an evolutionarily conserved nuclear protein that interacts with BRCA2 in Oncogene, vol. 20, nº 3, gennaio 2001, pp. 336-45, DOI:10.1038/sj.onc.1204098, PMID 11313963.
  18. ^ a b J Chen, Silver D P, Walpita D, Cantor S B, Gazdar A F, Tomlinson G, Couch F J, Weber B L, Ashley T, Livingston D M, Scully R, Stable interaction between the products of the BRCA1 and BRCA2 tumor suppressor genes in mitotic and meiotic cells in Mol. Cell, vol. 2, nº 3, settembre 1998, pp. 317-28, DOI:10.1016/S1097-2765(00)80276-2, PMID 9774970.
  19. ^ a b L Y Marmorstein, Ouchi T, Aaronson S A, The BRCA2 gene product functionally interacts with p53 and RAD51 in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 95, nº 23, novembre 1998, pp. 13869-74, PMID 9811893.
  20. ^ Stephan Ryser, Dizin Eva, Jefford Charles Edward, Delaval Bénédicte, Gagos Sarantis, Christodoulidou Agni, Krause Karl-Heinz, Birnbaum Daniel, Irminger-Finger Irmgard, Distinct roles of BARD1 isoforms in mitosis: full-length BARD1 mediates Aurora B degradation, cancer-associated BARD1beta scaffolds Aurora B and BRCA2 in Cancer Res., vol. 69, nº 3, febbraio 2009, pp. 1125-34, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-08-2134, PMID 19176389.
  21. ^ L Y Marmorstein, Kinev A V, Chan G K, Bochar D A, Beniya H, Epstein J A, Yen T J, Shiekhattar R, A human BRCA2 complex containing a structural DNA binding component influences cell cycle progression in Cell, vol. 104, nº 2, gennaio 2001, pp. 247-57, DOI:10.1016/S0092-8674(01)00209-4, PMID 11207365.
  22. ^ Mohamed-Ali Hakimi, Bochar Daniel A, Chenoweth Josh, Lane William S, Mandel Gail, Shiekhattar Ramin, A core-BRAF35 complex containing histone deacetylase mediates repression of neuronal-specific genes in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 99, nº 11, maggio 2002, pp. 7420-5, DOI:10.1073/pnas.112008599, PMID 12032298.
  23. ^ XiaoZhe Wang, Andreassen Paul R, D'Andrea Alan D, Functional interaction of monoubiquitinated FANCD2 and BRCA2/FANCD1 in chromatin in Mol. Cell. Biol., vol. 24, nº 13, luglio 2004, pp. 5850-62, DOI:10.1128/MCB.24.13.5850-5862.2004, PMID 15199141.
  24. ^ Shobbir Hussain, Wilson James B, Medhurst Annette L, Hejna James, Witt Emily, Ananth Sahana, Davies Adelina, Masson Jean-Yves, Moses Robb, West Stephen C, de Winter Johan P, Ashworth Alan, Jones Nigel J, Mathew Christopher G, Direct interaction of FANCD2 with BRCA2 in DNA damage response pathways in Hum. Mol. Genet., vol. 13, nº 12, giugno 2004, pp. 1241-8, DOI:10.1093/hmg/ddh135, PMID 15115758.
  25. ^ James Hejna, Holtorf Megan, Hines Jennie, Mathewson Lauren, Hemphill Aaron, Al-Dhalimy Muhsen, Olson Susan B, Moses Robb E, Tip60 is required for DNA interstrand cross-link repair in the Fanconi anemia pathway in J. Biol. Chem., vol. 283, nº 15, aprile 2008, pp. 9844-51, DOI:10.1074/jbc.M709076200, PMID 18263878.
  26. ^ Shobbir Hussain, Witt Emily, Huber Pia A J, Medhurst Annette L, Ashworth Alan, Mathew Christopher G, Direct interaction of the Fanconi anaemia protein FANCG with BRCA2/FANCD1 in Hum. Mol. Genet., vol. 12, nº 19, ottobre 2003, pp. 2503-10, DOI:10.1093/hmg/ddg266, PMID 12915460.
  27. ^ Tanja Y Reuter, Medhurst Annette L, Waisfisz Quinten, Zhi Yu, Herterich Sabine, Hoehn Holger, Gross Hans J, Joenje Hans, Hoatlin Maureen E, Mathew Christopher G, Huber Pia A J, Yeast two-hybrid screens imply involvement of Fanconi anemia proteins in transcription regulation, cell signaling, oxidative metabolism, and cellular transport in Exp. Cell Res., vol. 289, nº 2, ottobre 2003, pp. 211-21, DOI:10.1016/S0014-4827(03)00261-1, PMID 14499622.
  28. ^ MiYoung Lee, Daniels Matthew J, Venkitaraman Ashok R, Phosphorylation of BRCA2 by the Polo-like kinase Plk1 is regulated by DNA damage and mitotic progression in Oncogene, vol. 23, nº 4, gennaio 2004, pp. 865-72, DOI:10.1038/sj.onc.1207223, PMID 14647413.
  29. ^ F Fuks, Milner J, Kouzarides T, BRCA2 associates with acetyltransferase activity when bound to P/CAF in Oncogene, vol. 17, nº 19, novembre 1998, pp. 2531-4, DOI:10.1038/sj.onc.1202475, PMID 9824164.
  30. ^ Luke Hughes-Davies, Huntsman David, Ruas Margarida, Fuks Francois, Bye Jacqueline, Chin Suet-Feung, Milner Jonathon, Brown Lindsay A, Hsu Forrest, Gilks Blake, Nielsen Torsten, Schulzer Michael, Chia Stephen, Ragaz Joseph, Cahn Anthony, et al., EMSY links the BRCA2 pathway to sporadic breast and ovarian cancer in Cell, vol. 115, nº 5, novembre 2003, pp. 523-35, DOI:10.1016/S0092-8674(03)00930-9, PMID 14651845.
  31. ^ M Futamura, Arakawa H, Matsuda K, Katagiri T, Saji S, Miki Y, Nakamura Y, Potential role of BRCA2 in a mitotic checkpoint after phosphorylation by hBUBR1 in Cancer Res., vol. 60, nº 6, marzo 2000, pp. 1531-5, PMID 10749118.
  32. ^ N J Marston, Richards W J, Hughes D, Bertwistle D, Marshall C J, Ashworth A, Interaction between the product of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 and DSS1, a protein functionally conserved from yeast to mammals in Mol. Cell. Biol., vol. 19, nº 7, luglio 1999, pp. 4633-42, DOI:10.0270-7306/99/$04.00+0, PMID 10373512.
  33. ^ Haijuan Yang, Jeffrey Philip D, Miller Julie, Kinnucan Elspeth, Sun Yutong, Thoma Nicolas H, Zheng Ning, Chen Phang-Lang, Lee Wen-Hwa, Pavletich Nikola P, BRCA2 function in DNA binding and recombination from a BRCA2-DSS1-ssDNA structure in Science, vol. 297, nº 5588, settembre 2002, pp. 1837-48, DOI:10.1126/science.297.5588.1837, PMID 12228710.
  34. ^ Olena Preobrazhenska, Yakymovych Mariya, Kanamoto Takashi, Yakymovych Ihor, Stoika Rostyslav, Heldin Carl-Henrik, Souchelnytskyi Serhiy, BRCA2 and Smad3 synergize in regulation of gene transcription in Oncogene, vol. 21, nº 36, agosto 2002, pp. 5660-4, DOI:10.1038/sj.onc.1205732, PMID 12165866.

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

Letture di approfondimento

Voci correlate[modifica | modifica sorgente]

Collegamenti esterni[modifica | modifica sorgente]