Aripiprazolo

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Aripiprazolo
Aripiprazole.png
Nome IUPAC
7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)
piperazin-1-yl]butoxy]-
3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one
Nomi alternativi
-
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C23H27Cl2N3O2
Massa molecolare (u) 448.385 g/mol
Numero CAS [129722-12-9]
PubChem ?
DrugBank ?
SMILES ?
Proprietà chimico-fisiche
Densità (g/cm3, in c.s.)  ?
Potere rotatorio specifico  ?
Solubilità in acqua  ?
Temperatura di fusione  ?
Temperatura di ebollizione  ?
ΔcombH0 (kJ·mol−1)  ?
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 87%
Metabolismo Fegato
Emivita 75 - 146 ore
Escrezione Feci e Urine
Indicazioni di sicurezza

Aripiprazolo, un derivato del chinolinone, è una molecola che viene utilizzata come antipsicotico atipico.[1] L'aripiprazolo è utilizzato soprattutto nel trattamento della schizofrenia, del disturbo bipolare e del disturbo depressivo maggiore (generalmente in aggiunta ad altri trattamenti). È stato anche utilizzato per il trattamento del disturbo da tic e dell'irritabilità associata all'autismo. Le prove di efficacia del farmaco, assunto per via orale, non sono particolarmente forti, dal momento che il numero di persone "perse" durante l'esecuzione dei trial di efficacia della molecola è risultato molto elevato. In Italia il farmaco è direttamente distribuito dalla casa farmaceutica Otsuka Pharmaceutical Europe, che ne è anche la produttrice, e venduto con il brand Abilify nella forma farmaceutica di compresse contenenti 5 mg di principio attivo. In altri stati, a seguito di accordi commerciali, è commercializzato dalla società Bristol-Myers Squibb.

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

Il meccanismo di azione di aripiprazolo è diverso da quello degli altri farmaci antipsicotici atipici (ad esempio, clozapina, olanzapina, quetiapina, [[ziprasidone] ], e risperidone). Piuttosto che antagonizzare il recettore della dopamina D2, l'aripiprazolo agisce come un agonista parziale su questo recettore D2.[2][3] Aripiprazolo è anche dotato di una attività parziale agonista sui recettori serotoninergici 5HT1A e come altri antipsicotici atipici mostra un profilo antagonista sui recettori serotoninergici 5HT2A.[4][5] Il composto antagonizza anche il recettore 5HT7 e agisce come un agonista parziale del recettore 5HT2C, entrambi con alta affinità. Quest'ultima azione può essere alla base del minimo aumento di peso che può essere osservato nel corso della terapia.[6] L'aripiprazolo ha una moderata affinità per i recettori dell'istamina, α-adrenergici, per i recettori D4 e il trasportatore della serotonina, mentre non ha affinità apprezzabile per i recettori muscarinici colinergici. Il tasso di occupazione dei recettori D2 e D3 appare decisamente elevato, con livelli medi compresi tra circa il 71% a 2 mg ed il 96% a 40 mg/die.[7][8] La maggior parte degli antipsicotici atipici si lega preferenzialmente ai recettori extrastriatali, ma aripiprazolo sembra presentare tassi di legame elevati in tutto il cervello. [9][10]

L'azione globale del farmaco deriva pertanto da una combinazione delle sopra citate proprietà.
Aripiprazolo agisce come un antagonista (agonista inverso) dei seguenti recettori e trasportatori:[11][12][13][3][14][15]

Receptor Ki (nM) Efficacy
recettore 5-HT1A 5.6  agonista parziale
recettore 5-HT2C 22.4 agonista parziale
recettore 5-HT77 10     agonista parziale debole
recettore D2 1.6  agonista parziale
recettore D3 5.4  agonista parziale
recettore D4 514    agonista parziale

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

Dopo somministrazione per os aripiprazolo è adeguatamente assorbito dal tratto gastrointestinale, con la concentrazione plasmatica di picco che viene raggiunta entro 3-5 ore dall'assunzione. La biodisponibilità del composto in compresse è pari all'87%. La contemporanea assunzione di cibo ad alto contenuto di grassi non modifica la farmacocinetica dell'aripiprazolo. Il farmaco è ampiamente distribuito in tutto l'organismo, con un volume di distribuzione apparente elevato (circa 4,9 l/kg), ad indicare una distribuzione extra-vascolare particolarmente estesa. L'aripiprazolo e il deidro-aripiprazolo (il metabolita attivo) si legano alle proteine plasmatiche (in modo particolare all'albumina) in misura superiore al 99%. Il composto viene ampiamente metabolizzato nella ghiandola epatica, attraverso reazioni di deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. Studi eseguiti in vitro hanno permesso di identificare negli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 i responsabili della deidrogenazione e dell'idrossilazione della molecola. La reazione di N-dealchilazione viene invece catalizzata dal solo CYP3A4. L'emivita media di eliminazione del composto è variabile: si va da circa 75 ore (nei forti metabolizzatori del CYP2D6) ea circa 146 ore (nei metabilizzatori deboli del CYP2D6). Studi eseguiti somministrando una singola dose orale di 14C-aripiprazolo marcato, hanno permesso di evidenziare come circa il 27% della radioattività somministrata possa essere ritrovata nelle urine, mentre approssimativamente il 60% viene riscontrato nelle feci. Attraverso questa via circa il 18% dell'aripiprazolo è stato ritrovato immodificato.[16]

Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]

L'aripiprazolo nei soggetti adulti trova indicazione nel trattamento della schizofrenia e degli episodi maniacali di grado da moderato a severo in soggetti affetti da disturbo bipolare di tipo I. Negli adolescenti è indicato nel trattamento della schizofrenia a partire dai 15 anni di età e del disturbo bipolare a partire da 13 anni di età.[17][18][19]

Effetti collaterali e indesiderati[modifica | modifica wikitesto]

Durante il trattamento con il farmaco possono comparire effetti avversi a carico dell'apparato gastrointestinale (dispepsia, aumentata secrezione salivare, sensazione spiacevole o franco dolore epigastrico nausea, vomito, costipazione,) del sistema nervoso o di tipo psichiatrico (cefalea o sensazione di testa leggera, difficoltà nel dormire oppure sonnolenza,[20] irrequietezza, ansia, acatisia,[21] tremore o altri sintomi extrapiramidali, vertigine, agitazione psicomotoria) stanchezza o debolezza inusuali e visione offuscata. Più raramente si mostrano contrazioni incontrollabili o movimenti a scatto e convulsioni, febbre, indolenzimento muscolare, respiro accelerato, sudorazione, coscienza ridotta e improvvise variazioni dei valori di pressione arteriosa (in genere ipotensione ortostatica) e del ritmo cardiaco, così come aumento di peso, iperprolattinemia, ipercolesterolemia, o ridotta tolleranza al glucosio.[22]

È stata segnalata anche la possibilità di sviluppo di discinesia tardiva.[23][24][25]

Controindicazioni[modifica | modifica wikitesto]

L'aripiprazolo è cotroindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo, a molecole chimicamente correlate oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nella formulazione farmaceutica.

Sovradosaggio[modifica | modifica wikitesto]

Nei soggetti adulti l'assunzione accidentale o intenzionale di aripiprazolo, non associato ad altri farmacia ad effetto sedativo sul sistema nervoso centrale (SNC) difficilmente comporta un esito fatale, pur potendosi associare ad una sintomatologia grave che include letargia, aumento della pressione arteriosa, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea.[26] Nei bambini l'assunzione di dosi fino a 195 mg non ha determinato alcun esito fatale, ma i segni e sintomi riportati sono stati clinicamente più gravi comportando anche sintomi extrapiramidali e un transitorio stato di coma.[27][28]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Bowles TM, Levin GM, Aripiprazole: a new atypical antipsychotic drug in The Annals of Pharmacotherapy, vol. 37, nº 5, maggio 2003, pp. 687–94, PMID 12708948.
  2. ^ Lawler CP, Prioleau C, Lewis MM, Mak C, Jiang D, Schetz JA, Gonzalez AM, Sibley DR, Mailman RB, Interactions of the novel antipsychotic aripiprazole (OPC-14597) with dopamine and serotonin receptor subtypes in Neuropsychopharmacology : Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology, vol. 20, nº 6, giugno 1999, pp. 612–27, DOI:10.1016/S0893-133X(98)00099-2, PMID 10327430. URL consultato il 30 dicembre 2014.
  3. ^ a b Burstein ES, Ma J, Wong S, Gao Y, Pham E, Knapp AE, Nash NR, Olsson R, Davis RE, Hacksell U, Weiner DM, Brann MR, Intrinsic efficacy of antipsychotics at human D2, D3, and D4 dopamine receptors: identification of the clozapine metabolite N-desmethylclozapine as a D2/D3 partial agonist in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 315, nº 3, dicembre 2005, pp. 1278–87, DOI:10.1124/jpet.105.092155, PMID 16135699. URL consultato il 30 dicembre 2014.
  4. ^ Jordan S, Koprivica V, Chen R, Tottori K, Kikuchi T, Altar CA, The antipsychotic aripiprazole is a potent, partial agonist at the human 5-HT1A receptor in European Journal of Pharmacology, vol. 441, nº 3, aprile 2002, pp. 137–40, PMID 12063084. URL consultato il 30 dicembre 2014.
  5. ^ Shapiro DA, Renock S, Arrington E, Chiodo LA, Liu LX, Sibley DR, Roth BL, Mailman R, Aripiprazole, a novel atypical antipsychotic drug with a unique and robust pharmacology in Neuropsychopharmacology : Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology, vol. 28, nº 8, agosto 2003, pp. 1400–11, DOI:10.1038/sj.npp.1300203, PMID 12784105. URL consultato il 30 dicembre 2014.
  6. ^ Zhang JY, Kowal DM, Nawoschik SP, Lou Z, Dunlop J, Distinct functional profiles of aripiprazole and olanzapine at RNA edited human 5-HT2C receptor isoforms in Biochemical Pharmacology, vol. 71, nº 4, febbraio 2006, pp. 521–9, DOI:10.1016/j.bcp.2005.11.007, PMID 16336943. URL consultato il 30 dicembre 2014.
  7. ^ Kegeles LS, Slifstein M, Frankle WG, Xu X, Hackett E, Bae SA, Gonzales R, Kim JH, Alvarez B, Gil R, Laruelle M, Abi-Dargham A, Dose-occupancy study of striatal and extrastriatal dopamine D2 receptors by aripiprazole in schizophrenia with PET and [18F]fallypride in Neuropsychopharmacology : Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology, vol. 33, nº 13, dicembre 2008, pp. 3111–25, DOI:10.1038/npp.2008.33, PMID 18418366. URL consultato il 30 dicembre 2014.
  8. ^ Yokoi F, Gründer G, Biziere K, Stephane M, Dogan AS, Dannals RF, Ravert H, Suri A, Bramer S, Wong DF, Dopamine D2 and D3 receptor occupancy in normal humans treated with the antipsychotic drug aripiprazole (OPC 14597): a study using positron emission tomography and [11C]raclopride in Neuropsychopharmacology : Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology, vol. 27, nº 2, agosto 2002, pp. 248–59, DOI:10.1016/S0893-133X(02)00304-4, PMID 12093598. URL consultato il 30 dicembre 2014.
  9. ^ Gründe Gerhard, Boy Christian, Bröcheler Anno, Fellows Christine,Hiemke Christoph, Büll Ulrich, Rösch Frank, Vernaleken Ingo, Schäfer Wolfgang, The temporal and extrastriatal D2/D3 receptor binding profile of aripiprazole in patients with schizophrenia in J Nucl Med., 48 (Supplement 2), 2007, p. 263. URL consultato il 30 dicembre 2014.
  10. ^ Gründer G !coautori= Fellows C, Janouschek H, Veselinovic T, Boy C, Bröcheler A, Kirschbaum KM, Hellmann S, Spreckelmeyer KM, Hiemke C, Rösch F, Schaefer WM, Vernaleken I, Brain and plasma pharmacokinetics of aripiprazole in patients with schizophrenia: an [18F]fallypride PET study in The American Journal of Psychiatry, vol. 165, nº 8, agosto 2008, pp. 988–95, DOI:10.1176/appi.ajp.2008.07101574, PMID 18381901. URL consultato il 30 dicembre 2014.
  11. ^ (EN) Starrenburg FC e Bogers JP, How can antipsychotics cause Diabetes Mellitus? Insights based on receptor-binding profiles, humoral factors and transporter proteins in European Psychiatry : the Journal of the Association of European Psychiatrists, vol. 24, nº 3, aprile 2009, pp. 164–70, DOI:10.1016/j.eurpsy.2009.01.001, PMID 19285836. URL consultato il 30 dicembre 2014.
  12. ^ (EN) Nguyen CT, Rosen JA e Bota RG, Aripiprazole partial agonism at 5-HT2C: a comparison of weight gain associated with aripiprazole adjunctive to antidepressants with high versus low serotonergic activities in The Primary Care Companion for CNS Disorders, vol. 14, nº 5, 2012, DOI:10.4088/PCC.12m01386, PMC 3583771, PMID 23469329. URL consultato il 30 dicembre 2014.
  13. ^ (EN) Newman-Tancredi A, Heusler P, Martel JC, Ormière AM, Leduc N e Cussac D, Agonist and antagonist properties of antipsychotics at human dopamine D4.4 receptors: G-protein activation and K+ channel modulation in transfected cells in The International Journal of Neuropsychopharmacology / Official Scientific Journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP), vol. 11, nº 3, maggio 2008, pp. 293–307, DOI:10.1017/S1461145707008061, PMID 17897483.
  14. ^ Davies MA, Sheffler DJ, Roth BL, Aripiprazole: a novel atypical antipsychotic drug with a uniquely robust pharmacology in CNS Drug Reviews, vol. 10, nº 4, 2004, pp. 317–36, PMID 15592581.
  15. ^ Brunton Laurence, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 12th Edition, McGraw-Hill, 2011, pp. 406–410, ISBN 978-0-07-162442-8.
  16. ^ Mallikaarjun S, Salazar DE, Bramer SL, Pharmacokinetics, tolerability, and safety of aripiprazole following multiple oral dosing in normal healthy volunteers in Journal of Clinical Pharmacology, vol. 44, nº 2, febbraio 2004, pp. 179–87, DOI:10.1177/0091270003261901, PMID 14747427. URL consultato il 31 dicembre 2014.
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  21. ^ Kinghorn WA, McEvoy JP, Aripiprazole: pharmacology, efficacy, safety and tolerability in Expert Review of Neurotherapeutics, vol. 5, nº 3, maggio 2005, pp. 297–307, DOI:10.1586/14737175.5.3.297, PMID 15938662. URL consultato il 31 dicembre 2014.
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  24. ^ Zaidi SH, Faruqui RA, Aripiprazole is associated with early onset of Tardive Dyskinesia like presentation in a patient with ABI and psychosis in Brain Injury, vol. 22, nº 1, gennaio 2008, pp. 99–102, DOI:10.1080/02699050701822493, PMID 18183513. URL consultato il 31 dicembre 2014.
  25. ^ Maytal G, Ostacher M, Stern TA, Aripiprazole-related tardive dyskinesia in CNS Spectrums, vol. 11, nº 6, giugno 2006, pp. 435–9, PMID 16816781.
  26. ^ Carstairs SD, Williams SR, Overdose of aripiprazole, a new type of antipsychotic in The Journal of Emergency Medicine, vol. 28, nº 3, aprile 2005, pp. 311–3, DOI:10.1016/j.jemermed.2004.09.013, PMID 15769575. URL consultato il 31 dicembre 2014.
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  28. ^ Seifert SA, Schwartz MD, Thomas JD, Aripiprazole (abilify) overdose in a child in Clinical Toxicology (Philadelphia, Pa.), vol. 43, nº 3, 2005, pp. 193–5, PMID 15902794.

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]